GIRKチャネル阻害作用もつ薬物の新規抗うつ様作用に関する研究

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チペピジンの新規抗うつ様作用メカニズムを追及すべく、行動薬理学的、免疫組織化学的および神経化学的研究を展開し以下の成績を得た。1)チペピジン(50μg/side)を正常および治療抵抗性うつ病モデルラットの腹側被蓋野へ投与すると、強制水泳試験において抗うつ様作用が得られた。2)ドパミン D_1受容体遮断薬SCH23390(5μg/side)を線条体へ直接投与すると、全身投与したチペピジン(40mg/kg,i.p)の抗うつ様作用は強く抑制された。3)チペピジン(40mg/kg,i.p.)は、治療抵抗性うつ病モデルラットを用いたマイクロダイアリシス法において、側坐核および線条体ドパミンレベルをそれぞれ約180%および200%上昇させた。4)チペピジン(40mg/kg,i.p.)は、側坐核のc-fos(神経興奮マーカー)陽性細胞数を約4.6倍上昇させた。以上のことより、チペピジンの抗うつ様作用の作用部位として腹側被蓋野-側坐核ドパミン系および線条体ドパミンが関与することが示唆された。また、腹側被蓋野にGIRK _2c/3チャネルが発現していることより、本薬物の作用の一部にGIRKチャネルが関与する事が示唆された。腹側被蓋野-側坐核ドパミン系および線条体ドパミンは、治療抵抗性うつ病の改善に重要な部位として近年、注目されているが、その部位を活性化させる抗うつ薬は、これまでほとんど存在しない。よって、本研究結果は、次世代抗うつ薬開発のための重要な基礎知見を与えるものと考えられる。さらに、本薬物は既存薬であることから、抗うつ薬としての臨床試験が早期に開始できることが予想される。したがって、本結果は、その際に必要な基礎知見として、大変意義のあるものになると考えられる。