神経発達期のウィルス感染により誘発される神経精神障害の分子機構に関する研究

神经发育期病毒感染诱发神经精神疾病的分子机制研究

• 批准号: 11J03454
• 负责人: 衣斐 大祐
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Meijo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J03454/
• 关键词: 神経発達; 統合失調症; HDAC2; 抗精神病薬; PolyI:C; ifitm3; 神経突起; アストログリア細胞; 神経発達障害; IFITM3; 自閉症; アストロサイト; エンドサイトーシス; 神経-グリア相互作用

発達期のウィルス感染により引き起こされる代表的な精神神経疾患として統合失調症が知られているが、統合失調症患者の30%が薬物の適正使用にも関わらずいまだ治療抵抗性(難治性)統合失調症と診断され、長期入院を余儀なくされている。統合失調症とその治療薬の研究がウィルス感染による神経発達障害の病因および病態生理解明に繋がると考え、2013年度はその分野で活発に研究をしている米国Icahn School of Medicine at Mount SinaiのGonzalez-Maeso博士の研究室において難治性統合失調症および治療薬(抗精神病薬)の作用メカニズム解明および新たな治療法開発に関する研究を行った。近年、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤と非定型抗精神病薬の併用が治療抵抗性統合失調症に有効であることが報告されているが、HDACが非定型抗精神病薬の薬効にどのような影響を与えているか、詳細なメカニズムは不明であった。我々は非定型抗精神病薬(クロザピンなど)の有する5HT2A受容体拮抗作用がHDAC2発現を誘導し、それに伴い脳機能維持において重要な受容体の1つである代謝型グルタミン酸受容体mGlu2プロモーター上のピストンH3アセチル化の低下、mGlu2転写活性の抑制を引き起こすことを明らかにした。さらに抗精神病薬によるHDAC2誘導メカニズム探索のために5HT2A受容体依存的に発現変化する転写因子を5HT2Aノックアウトマウスおよび5HT2Aアゴニストおよびアンタゴニストを用いて現在調査中である。また抗精神病薬により誘導されるHDAC2の作用を抑制するためにHDAC2ノックアウトマウスおよび米国で既にリンパ腫において臨床適応されているHDAC阻害剤SAHAを用いて抗精神病薬によるHDAC2誘発作用の抗精神病薬効果に与える影響に関して研究を遂行中である。

The onset of infection represents a neurological disorder, schizophrenia is known to occur, and appropriate drug use in 30% of schizophrenia patients is associated with treatment-resistant schizophrenia diagnosis and long-term hospitalization. Research on the Treatment of Schizophrenia: The Pathogenesis of Neurological Disorder Caused by Schizophrenia Infection and Pathological Physiology In 2013, Dr. Gonzalez-Maeso's laboratory at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai conducted research on the role of treatment-resistant schizophrenia and therapeutic agents (antipsychotics) in the development of novel therapies. In recent years, HDAC inhibitors and non-stereotyped antipsychotics have been reported to be effective in the treatment of resistant schizophrenia. HDAC is a non-stereotyped antipsychotics. We found that there was a 5HT2A receptor antagonism for non-stereotyped antipsychotics, which induced HDAC2 production, accompanied by a decrease in HDAC2 production and inhibition of mGlu2 transcription activity. HDAC2-induced neuroleptic activity was investigated in the present study. 5 HT 2A receptor dependent neuroleptic activity was investigated in the present study. The study of HDAC2 inhibition of antipsychotic drug induction and its effects on clinical adaptation is ongoing.

项目成果

Effects of sub-acute and sub-chronic inhalation of 1-bromopropane on neurogenesis in adult rats.

• DOI: 10.1016/j.tox.2012.12.009
• 发表时间: 2013-02
• 期刊: Toxicology
• 影响因子: 4.5
• 作者: Lingyi Zhang;T. Nagai;Kiyofumi Yamada;D. Ibi;S. Ichihara;K. Subramanian;Zhenlie Huang;S. Mohideen;Hisao Naito;G. Ichihara

周産期免疫応答誘発性脳機能障害におけるIFITM3の役割

IFITM3 在围产期免疫反应引起的脑功能障碍中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 衣斐大祐;永井拓;鍋島俊隆;山田清文
• 通讯作者: 山田清文

SHATI/NAT8L Regulates Neurite Outgrowth Via Microtubule Stabilization

• DOI: 10.1002/jnr.23273
• 发表时间: 2013-12-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Toriumi, Kazuya;Ikami, Miki;Nabeshima, Toshitaka
• 通讯作者: Nabeshima, Toshitaka

Stress-induced brain dysfunction and functional analysis of stress-reponsible transcription factor Npas4.

压力诱发的脑功能障碍及压力相关转录因子 Npas4 的功能分析。

• 发表时间: 2012
• 作者: 永井拓;ユン・シェスタ;衣斐大祐;小池宏之;日比陽子;山田清文
• 通讯作者: 山田清文

発達期の免疫応答による神経発達障害発症メカニズム

发育过程中免疫反应引起神经发育障碍的机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 衣斐大祐;永井拓;鍋島俊隆;山田清文
• 通讯作者: 山田清文