Elucidation of neural and molecular basis underlying antidepressant effect of serotonergic psychedelics

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マジックマッシュルームの幻覚成分「シロシビン」が難治性うつ病に対し、治療効果を示すことから、米国食品医薬品局（FDA）は、シロシビンを難治性うつ病の革新的治療薬になると発表した（Nutt et al., Cell 2020）。現在、シロシビンの抗うつ作用に関する臨床試験として、米国では第3相試験が行われている。さらにオーストラリアでは2023年7月より、難治性うつ病に対しての使用が認められた。このように欧米の国々はシロシビンのうつ病治療における臨床使用の試みが始まっている。しかしながら、その作用機序は未だ不明である。我々はこれまでにもマウスにシロシン（シロシビンの活性代謝物）を投与し、マウスの抗うつ様行動を調べるために強制水泳試験（FST）を行ったところ、無動時間の短縮（≒抗うつ様作用）が認められた。さらに、社会性敗北ストレス（SDS）曝露マウスは新たに出会ったマウスから逃避する（社会的忌避）行動を示すが、シロシンの投与により、その行動も改善した。また、シロシン投与によりFSTで認められた無動時間の短縮やSDS曝露マウスの社会的忌避行動の改善作用はいずれもセロトニン5-HT2A受容体（5-HT2A）アンタゴニストのボリナンセリンをシロシンの前に処置することで拮抗された。次にシロシンの抗不安作用を調べるために新奇環境下摂食抑制試験（NSFT）をマウスで行い、絶食マウスにシロシンを投与し、新奇環境下における摂餌までの時間を測定したところ、シロシン投与マウスはコントロールの絶食マウスに比べて、摂餌までの時間が有意に短かった（≒抗不安様行動）。興味深いことにこの作用はボリナンセリンの前処置により拮抗されなかった。以上から、シロシビン（シロシン）の抗うつ作用は5-HT2A依存的に生じている可能性があるが、抗不安作用は別の作用が関与しているかもしれない。