抗精神病薬が認知機能に与える影響とHDAC2の役割

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以前の研究から非定型抗精神病薬クロザピンの慢性投与が認知機能を障害すること、前頭前皮質(PFC)のスパイン数減少を引き起こすことが明らかとなっている。さらにそれら異常はHDAC2ノックアウトマウスで消失することからクロザピン慢性投与が、認知機能やスパインに与える影響はHDAC2依存的であることが既に分かっていた。そこで平成27年度は、クロマチン免疫沈降（ChIP）法を用いてクロザピン慢性投与によるスパイン数減少がHDAC2を介するエピジェネティック制御に起因しているか調べた。そのためにクロザピンの慢性投与後、野生型マウスのPFCを用いて抗HDAC2抗体によるChIPを行った。その結果、クロザピン投与によってNMDA受容体などスパイン関連遺伝子のプロモーター上へのHDAC2結合が増加することがわかった。さらにそれら遺伝子のmRNA発現を調べたころ、クロザピン慢性処置による発現低下が認められた。さらに以前の研究からクロザピン慢性投与によってNF-ｋBシグナル経路の活性化およびHDAC2発現の増加を見出している。そこで平成２７年度は、NF-ｋBシグナルの活性化がHDAC2発現に与える影響を調べた。NF-ｋBの活性化を誘発するためにアデノ随伴ウィルスを用いて活性型IKKをPFCに遺伝子導入し、HDAC2の発現を調べたところ、活性型IKKの導入によってNF-ｋBの核内移行が進み、HDAC2発現の増加が認められた。以上の結果より、クロザピン処置により誘導されるNF-kB活性化がHDAC2の転写を促進し、それによりスパイン関連遺伝子プロモーターのヒストン脱アセチル化が進むことでスパイン関連遺伝子の転写抑制およびスパイン数の減少が引き起こされていると考えられる。