抗精神病薬が認知機能に与える影響とHDAC2の役割

抗精神病药物对认知功能的影响和 HDAC2 的作用

• 批准号: 15H06719
• 负责人: 衣斐 大祐
• 金额: $ 1万
• 依托单位: Meijo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-08-28 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15H06719/
• 关键词: HDAC2; 抗精神病薬; 統合失調症; ヒストン; 前頭前皮質

以前の研究から非定型抗精神病薬クロザピンの慢性投与が認知機能を障害すること、前頭前皮質(PFC)のスパイン数減少を引き起こすことが明らかとなっている。さらにそれら異常はHDAC2ノックアウトマウスで消失することからクロザピン慢性投与が、認知機能やスパインに与える影響はHDAC2依存的であることが既に分かっていた。そこで平成27年度は、クロマチン免疫沈降（ChIP）法を用いてクロザピン慢性投与によるスパイン数減少がHDAC2を介するエピジェネティック制御に起因しているか調べた。そのためにクロザピンの慢性投与後、野生型マウスのPFCを用いて抗HDAC2抗体によるChIPを行った。その結果、クロザピン投与によってNMDA受容体などスパイン関連遺伝子のプロモーター上へのHDAC2結合が増加することがわかった。さらにそれら遺伝子のmRNA発現を調べたころ、クロザピン慢性処置による発現低下が認められた。さらに以前の研究からクロザピン慢性投与によってNF-ｋBシグナル経路の活性化およびHDAC2発現の増加を見出している。そこで平成２７年度は、NF-ｋBシグナルの活性化がHDAC2発現に与える影響を調べた。NF-ｋBの活性化を誘発するためにアデノ随伴ウィルスを用いて活性型IKKをPFCに遺伝子導入し、HDAC2の発現を調べたところ、活性型IKKの導入によってNF-ｋBの核内移行が進み、HDAC2発現の増加が認められた。以上の結果より、クロザピン処置により誘導されるNF-kB活性化がHDAC2の転写を促進し、それによりスパイン関連遺伝子プロモーターのヒストン脱アセチル化が進むことでスパイン関連遺伝子の転写抑制およびスパイン数の減少が引き起こされていると考えられる。

Previous research has shown that non-stereotyped antipsychotic drugs have been chronically administered and have been used to impair cognitive function. , the number of anterior frontal cortex (PFC) decreases and the number decreases.さらにそれらAbnormal HDAC2ノックアウトマウスでdisappearsすることからクロザピンchronic administrationが、Cognitive function やスパインに and える influence はHDAC2 depends on であることがに分かっていた. In 2017, the ChIP immunoprecipitation (ChIP) method was used in the chronic administration of ChIP. The number of よるスパイン is reduced and the number of HDAC2 is reduced. The cause of the HDAC2 is adjusted. After chronic administration of そのためにクロザピンの, wild-type マウスのPFC was performed using いて anti-HDAC2 antibody ChIP. As a result of the project, クロザピンinvested in によってNMDA receptor などスパイン related legacy伝子のプロモーター上へのHDAC2 combined with が Increase plus することがわかった.さらにそれら缝子のmRNA発appears をadjusted べたころ, クロザピンchronic treatment による発appears low がcognizes められた.さらに Previous researchからクロザピンchronic administrationによってNF-ｋBシグナル経路のactivationおよびHDAC2発appearのincrease and increaseを见出している. In 2017, HDAC2 was activated and HDAC2 was activated and the influence of NF-kB was adjusted. NF-ｋBのactivationをinduced発するためにアデノ与ウィルスを用いてactivated type IKKをPFCに伝子 introducedし、HDAC2の発appears to adjust the structure, active type IKK introduces NF-ｋB and moves into the core, and HDAC2 appears to increase and increase. The above results show that treatment with より and クロザピン induced NF-kB activation by されるがHDAC2の転を promoted し、それによりスパインrelated legacy 伝子プロモーターのヒストン出アセチル化が入むことでスパインrelated弝子の転Write suppress およびスパインnumの reduce がinduced き rise こされていると考えられる.

项目成果

FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization.

• DOI: 10.1038/ncomms8098
• 发表时间: 2015-05-13
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Udagawa, Tsuyoshi;Fujioka, Yusuke;Tanaka, Motoki;Honda, Daiyu;Yokoi, Satoshi;Riku, Yuichi;Ibi, Daisuke;Nagai, Taku;Yamada, Kiyofumi;Watanabe, Hirohisa;Katsuno, Masahisa;Inada, Toshifumi;Ohno, Kinji;Sokabe, Masahiro;Okado, Haruo;Ishigaki, Shinsuke;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

Aβ25-35誘発学習・記憶障害に対する脳内GAT2を介したベタインの効果とアストロサイトの関与

甜菜碱通过脑 GAT2 和星形胶质细胞参与对 Aβ25-35 诱导的学习/记忆障碍的影响

• 发表时间: 2015
• 作者: 衣斐大祐;野村知弘;長尾真希子;間宮隆吉;平松正行
• 通讯作者: 平松正行

Icahn School of Medicine at Mount Sinai/Virginia Commonwealth University(米国)

西奈山伊坎医学院/弗吉尼亚联邦大学（美国）

β-Amyloid peptide (Aβ25-35 )投与後の海馬におけるGABA transporter2発現解析

β-淀粉样肽（Aβ25-35）给药后海马 GABA 转运蛋白 2 表达分析

• 发表时间: 2016
• 作者: 高木晶子;西岡佳純;上田亮;衣斐大祐;間宮隆吉;平松正行
• 通讯作者: 平松正行

胎生期ニコチン曝露が成熟期の学習・記憶機能に及ぼす影響

产前尼古丁暴露对成人学习和记忆功能的影响

• 发表时间: 2016
• 作者: 竹内詩乃;間宮隆吉;青山雄紀;木村奈美;木原大輔;吉田あや;榊原奈美;宋由香;衣斐大祐;鍋島俊隆;平松正行
• 通讯作者: 平松正行