ORL1疼痛受容体のスーパーアンタゴニストを鎮痛薬として創製する

创建 ORL1 疼痛受体超级拮抗剂作为镇痛药物

基本信息

批准号：
11J03904
负责人：
西村裕一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J03904/
关键词：
鎮痛薬 ORL1受容体アンタゴニスト受容体活性化受容体不活性化

项目摘要

モルヒネは、強い副作用があるにもかかわらず、今なお末期ガンの鎮痛剤として使用されている。こうしたなか、モルヒネに代わる「夢の鎮痛薬」として、鎮痛受容体を介さない「バイパス鎮痛薬」が注目されている。申請者は、痛み増強に関与しているORL1受容体について研究している。本研究の目的は、ORL1受容体の活性化、不活性化の分子機構を明らかにし、今までに例のない強力なアンタゴニスト、スーパーアンタゴニストを「痛み伝達を遮断する」画期的な鎮痛薬として創り出すことである。最終年度である本年度は、(i) ORL1受容体膜貫通ドメインのAla-スキャニング、(ii) ORL1受容体の新規パルミトイル化サイトの同定を行った。詳細について、下記に示す。(i)これまでに、ORL1受容体の膜貫通ドメインおよび、ヘリックス8のAlaおよびGlyを除いた200残基についてのAla-スキャニングを実施していたが、今年度は、残りのループ、N末端、C末端についても解析を実施した。さらに、以前に発見した薬理学的分子シャペロンTrap-101を用いることによって、より詳細な解析を行った。こうして、総計315アミノ酸残基のAlaスキャニングが完了し、ORL1受容体の機能発現に必須な残基を網羅的に同定することに成功した。また、なぜそれらの残基が必須なのか、合目的な構造活性相関研究によって明らかにすることもできた。(ii)パルミトイル化は、受容体のシグナル伝達において重要であることが知られているため、ORL1受容体のパルミトイル化サイトの同定を試みた。その結果、ORL1受容体には、4つのパルミトイル化Cys (2つは新規のサイト)があることが判明した。ORL1受容体が、パルミトイル化の状態によって下流のシグナルを調節していることが示唆され、ORL1受容体のシグナル伝達機構の解明にとって、価値のある発見となった。以上の研究成果について、学会発表と投稿論文によって報告した。特別研究員の3年間において、GPCRのORL1受容体の活性化機構解明に成功し、本研究分野に大きな進展をもたらしたと言える。

尽管吗啡仍然用作末端癌的镇痛药，尽管其副作用很强。在这种情况下，不涉及疼痛受体的“旁观镇痛药”吸引了将注意力作为吗啡的替代方法。申请人正在研究涉及增加疼痛的ORL1受体。这项研究的目的是阐明ORL1受体激活和灭活的分子机制，并创建一个前所未有的强大拮抗剂，超大型人，作为一种突破性的止痛药，“阻止疼痛传播”。今年，最后一年，我们对ORL1受体跨膜结构域进行了（i）ALA扫描，以及（ii）鉴定ORL1受体的新型棕榈酰化位点。详细信息如下所示。（i）以前，对ORL1受体的跨膜结构域进行了ALA扫描，而Helix 8中的ALA和GLY不包括ALA和GLY的200个残基，但今年也针对其余的循环，N-termini和C-termini进行了分析。此外，使用先前发现的药理学分子伴侣TRAP-101进行了更详细的分析。因此，完成了总共315个氨基酸残基的ALA扫描，并且全面鉴定出了ORL1受体功能表达所必需的残基。此外，可以阐明为什么这些残基通过靶向的结构活性关系研究至关重要。（ii）已知棕榈酰化在受体信号中很重要，因此我们试图鉴定ORL1受体的棕榈酰化位点。结果表明，ORL1受体包含四个棕榈酰化的Cys（两个新位点）。它表明，ORL1受体通过棕榈酰化状态调节下游信号，这使其成为阐明ORL1受体的信号传导机理的宝贵发现。上述研究结果通过会议和提交论文的演讲报告。在我是一名特别研究人员的三年中，我能够成功阐明GPCR中ORL1受体的激活机制，可以说这在这一研究领域取得了巨大进展。

项目成果

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专利数量（0）

Functionally Essential Amino Acid Residues in ORL1 Nociceptin Receptor for Lizand-stimulated Recentor Activation

ORL1 伤害感受肽受体中的功能必需氨基酸残基用于蜥蜴刺激的近端激活

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
西村裕一;et al.
通讯作者：
et al.

Functionally Essential Amino Acid Residues in ORL1 Nociceptin Receptor for Ligand-Stimulated Receptor Activation

ORL1 伤害感受肽受体中用于配体刺激受体激活的功能必需氨基酸残基

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
Peptide Science 2013
影响因子：
0
作者：
Hirokazu Nishimura;et al.
通讯作者：
et al.

Functional Analysis of a Histidine Residue Essential for Receptor Activation of Delta Opioid Recepor

Delta 阿片受体受体激活所必需的组氨酸残基的功能分析

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Peptide Science 2011
影响因子：
0
作者：
Hirokazu Nishimura;et al.;Hirokazu Nishimura;Ryo Nakamura;Kanako Nishio;Natsuki Ito;Ayami Matsushima;Shogo Inamine;Yoshinori Abe
通讯作者：
Yoshinori Abe

ヒト核内受容体ERRγおよびCARにおけるビスフェノールA結合様式の異動

人核受体ERRγ和CAR中双酚A结合模式的变化