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ORL1疼痛受容体のスーパーアンタゴニストを鎮痛薬として創製する

创建 ORL1 疼痛受体超级拮抗剂作为镇痛药物

基本信息

批准号：
11J03904
负责人：
西村裕一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J03904/
关键词：
鎮痛薬 ORL1受容体アンタゴニスト受容体活性化受容体不活性化

项目摘要

モルヒネは、強い副作用があるにもかかわらず、今なお末期ガンの鎮痛剤として使用されている。こうしたなか、モルヒネに代わる「夢の鎮痛薬」として、鎮痛受容体を介さない「バイパス鎮痛薬」が注目されている。申請者は、痛み増強に関与しているORL1受容体について研究している。本研究の目的は、ORL1受容体の活性化、不活性化の分子機構を明らかにし、今までに例のない強力なアンタゴニスト、スーパーアンタゴニストを「痛み伝達を遮断する」画期的な鎮痛薬として創り出すことである。最終年度である本年度は、(i) ORL1受容体膜貫通ドメインのAla-スキャニング、(ii) ORL1受容体の新規パルミトイル化サイトの同定を行った。詳細について、下記に示す。(i)これまでに、ORL1受容体の膜貫通ドメインおよび、ヘリックス8のAlaおよびGlyを除いた200残基についてのAla-スキャニングを実施していたが、今年度は、残りのループ、N末端、C末端についても解析を実施した。さらに、以前に発見した薬理学的分子シャペロンTrap-101を用いることによって、より詳細な解析を行った。こうして、総計315アミノ酸残基のAlaスキャニングが完了し、ORL1受容体の機能発現に必須な残基を網羅的に同定することに成功した。また、なぜそれらの残基が必須なのか、合目的な構造活性相関研究によって明らかにすることもできた。(ii)パルミトイル化は、受容体のシグナル伝達において重要であることが知られているため、ORL1受容体のパルミトイル化サイトの同定を試みた。その結果、ORL1受容体には、4つのパルミトイル化Cys (2つは新規のサイト)があることが判明した。ORL1受容体が、パルミトイル化の状態によって下流のシグナルを調節していることが示唆され、ORL1受容体のシグナル伝達機構の解明にとって、価値のある発見となった。以上の研究成果について、学会発表と投稿論文によって報告した。特別研究員の3年間において、GPCRのORL1受容体の活性化機構解明に成功し、本研究分野に大きな進展をもたらしたと言える。

The side effects of the drug are severe, and the analgesic agent is currently used in the late stage. "Dream analgesic agent" and "analgesic receptor agent" are used in this study. The applicant is interested in increasing the level of interest and research in ORL1. The purpose of this study is to clarify the molecular mechanism of activation and inactivation of ORL1 receptor, and to provide examples of potent analgesic and analgesic mechanisms. Final Year: This year,(i) ORL1 receptor film penetration,(ii) ORL1 receptor new regulation, and synchronization. Details are shown below. (i)The ORL1 receptor membrane penetration analysis was performed on the ORL1 receptor membrane with the exception of 200 residues, the ORL1 receptor membrane penetration analysis was performed on the ORL1 receptor membrane. The molecular structure of Trap-101 was analyzed in detail. The total number of residues in the ORL1 receptor was 315. The sequence of residues necessary for the functional development of the ORL1 receptor was successfully identified. The residue of the protein is necessary for the study of structural activity. (ii)For example, if the content of the ORL 1 receptor is different from the content of the ORL 1 receptor, the content of the ORL1 receptor will be different from that of the ORL1 receptor. The result of ORL1 is that the receiver is different from the receiver. The receiver is different from the receiver. ORL1 receptor, the state of the receptor, the downstream, the downstream The above research results will be submitted to the Society for submission. During the past three years, the activation mechanism of ORL1 receptor in GPCR has been successfully clarified, and the research field has made great progress.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functionally Essential Amino Acid Residues in ORL1 Nociceptin Receptor for Ligand-Stimulated Receptor Activation

ORL1 伤害感受肽受体中用于配体刺激受体激活的功能必需氨基酸残基

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
Peptide Science 2013
影响因子：
0
作者：
Hirokazu Nishimura;et al.
通讯作者：
et al.

Effects of the Halogenation of Phe-Phenyl Group of Two Consecutive Residues in Endomorphin-2 on the Interaction with the μ-opioid Receptors

Endomorphin-2中两个连续残基的苯苯基卤化对μ阿片受体相互作用的影响

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Peptide Science 2011
影响因子：
0
作者：
Hirokazu Nishimura;et al.;Hirokazu Nishimura;Ryo Nakamura;Kanako Nishio
通讯作者：
Kanako Nishio

Functional Analysis of a Histidine Residue Essential for Receptor Activation of Delta Opioid Recepor

Delta 阿片受体受体激活所必需的组氨酸残基的功能分析

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Peptide Science 2011
影响因子：
0
作者：
Hirokazu Nishimura;et al.;Hirokazu Nishimura;Ryo Nakamura;Kanako Nishio;Natsuki Ito;Ayami Matsushima;Shogo Inamine;Yoshinori Abe
通讯作者：
Yoshinori Abe

ヒト核内受容体NGFI-BおよびFXR : リガンド結合ドメインタンパク質の発現とリガンドの探索

人类核受体 NGFI-B 和 FXR：配体结合域蛋白的表达和配体的搜索