α1-酸性糖タンパク質によるCD163の発現誘導を分子基盤とした動脈硬化治療戦略

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溶血によって血中に遊離したhemoglobin(Hb)は単球及びマクロファージに発現するCD163に結合して取り込まれる。これまでに、α1-酸性糖タンパク質(AGP)がCD163自身の発現を誘導することで遊離Hbの排除を促進することを明らかにしてきた。そこで、遊離Hbに起因する酸化ストレスが病態の進展に大きく関与しているアテローム性動脈硬化に着目した。まず、通常マウスでAGPが遊離Hbに起因する酸化ストレスを抑制することを評価するために、AGPを投与してCD163が誘導されることを確認し、さらに溶血モデルマウスにおいて、AGPが血中酸化ストレスを抑制することが明らかになった。続いて、この酸化ストレスの抑制がCD163誘導に起因するものであることを評価した。これまでの検討でAGPがCD163を誘導する受容体としてTLR4が示されてきたことから、TLR4-遺伝子変異マウス(C3H/HeJ)を用いて溶血モデルを作成した。まず、AGPを投与した際のC3H/HeJマウスでのCD163の発現誘導を評価したところ、コントロールマウス(C3H/HeN)ではAGPによってCD163が誘導されたのに対し、C3H/HeJマウスではAGP投与によってほとんど誘導されないことが明らかになった。そして、それらのマウスにおいて溶血を引き起こしたところ、先の検討と同様にC3H/HeNではAGPによって血中酸化ストレスが抑制されたのに対し、C3H/HeJマウスでは酸化ストレスが抑制されなかった。これらの結果より、AGPはTLR4の活性化を介してCD163を誘導することで、溶血によって遊離したHbに起因する酸化ストレスを抑制することが示された。