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疾患モデルカイコを用いた創薬技術の構築と天然薬物資源に基づく肝細胞癌治療薬の創出

基于天然药物资源的疾病模型蚕药物发现技术构建及肝癌治疗药物的创制

基本信息

批准号：
11J07545
负责人：
稲垣善則
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J07545/
关键词：
癌抗癌剤組織障害薬剤標的

项目摘要

これまでの研究で、増殖細胞に対して強く細胞障害効果を誘導する薬剤を探索するin vitro評価系を構築した。癌細胞は細胞分裂を繰り返す増殖状態にあるのに対して、哺乳類動物体内における多くの細胞は非分裂状態にある。従って、非分裂細胞よりも分裂細胞に対して強い細胞障害効果を示す物質を探索するこのin vitro評価系は、有効な抗癌剤開発に繋がると考えられた。予備的研究では、複数の既存の抗癌剤がこの評価系において分裂細胞に対して強い細胞障害効果を示した。今年度は、様々な酵素の阻害剤として機能することが知られている化合物328種類に関してこの系による評価を実施したところ、分裂細胞に対する細胞障害効果(IC_50で評価)が非分裂細胞と比べて10倍以上強い化合物を8種類見出した。さらに、1種類の化合物について腹水癌モデルマウスに対する連続的な腹腔内投与を実施したところ、マウスの生存期間がPBS投与群と比較して有意に延長した。以上の結果から、本解析系は生体内で抗癌効果を有する化合物を探索するのに有用であることが示され、探索された化合物は抗癌剤候補化合物として有効であることが示唆された。一方、カイコはアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の活性レベルに基づいて薬剤性組織障害を評価する動物モデルとして有用であることを示した。しかし、この評価系では体液を採取する必要があるため、検体が生きている状態で非侵襲的に組織障害性を評価することは困難であった。この問題を解決する評価モデルの構築を目的として、本研究ではGFP発現カイコを使用した。特殊餌を給餌して体表を透明化させたGFP発現カイコに対して組織障害性薬剤を投与して体外からカイコを観察したところ、カイコのGFPの蛍光強度が組織障害性薬剤の投与量依存的に減弱した。従って、透明化GFP発現カイコは、体外から観察されるGFPの蛍光強度に基づいて非侵襲的に組織障害性を評価できるモデルとして有用であることが示唆された。

This study was conducted to explore ways to induce cell damage in vitro evaluation systems. Cancer cells are in the state of cell division and reproduction, and many cells in mammals are in the state of non-division. In vitro evaluation of anti-cancer agents, the development of anti-cancer agents in non-dividing cells is investigated. The study aims to demonstrate the effectiveness of multiple existing anticancer agents in evaluating the effects of cell division and cell dysfunction. In this year, 328 kinds of compounds related to enzyme inhibition function were found, and 8 kinds of compounds related to cell inhibition effect (IC_50) were found, which were more than 10 times stronger than those in non-dividing cells. In addition, the survival period of a compound administered intraperitoneally to a patient is intentionally prolonged compared to that of a group administered PBS. The above results show that the compounds with anticancer effects in vivo are useful for exploration and candidate compounds for exploration. The activity of ALT in animals with basal tissue damage is shown in this paper. It is necessary to evaluate the system of body fluids, to evaluate the state of non-invasive tissue damage, and to evaluate the difficulties. This study aims to solve this problem by evaluating the structure of GFP. Specific bait is given to the body surface to make GFP appear transparent, and the light intensity of GFP in the tissue barrier agent is reduced depending on the dosage of the tissue barrier agent. In vitro, the fluorescence intensity of GFP was detected by fluorescence microscopy, and the non-invasive tissue barrier was evaluated by fluorescence microscopy.