肝細胞癌特有の進行メカニズムに基づく創薬研究の展開

基于肝细胞癌独特进展机制的药物发现研究进展

• 批准号: 09J06020
• 负责人: 稲垣 善則
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J06020/
• 关键词: 肝細胞癌; DCP; 臨床病理; 浸潤; 転移; c-Met; 創薬; アミノペプチダーゼ; 血管新生

本研究では、肝細胞癌(以下、HCC)の腫瘍マーカーとして現在広く利用されている異常プロトロンビン(以下、DCP)の高発現がHCC患者の予後や病態の悪化と有意に相関する臨床医学的背景に着目し、当該分子がHCCの病態に対して及ぼす生物学的効果を明らかにすると共に、その効果を阻害できる物質を探索することによりHCCに対して特異性の高い化学療法剤の創出を試みてきた。当該年度においては、DCPによって活性化され、細胞増殖の誘導に寄与する受容体であるc-Metに着目し、その阻害剤SU11274によってDCPがもつ機能を抑制できるか検討した。その結果、SU11274は種々の肝癌細胞の増殖を抑制する事を示したほか、当該化合物の存在下ではDCPによって誘導される細胞増殖の活性化効果が打ち消される事をin vitroでの解析によって見出した。従って、c-Metの活性化を阻害する化合物は、肝癌細胞の増殖抑制をもたらす化学療法剤候補として有用であることが示唆された。また、最新の研究成果により、DCPの高発現は肝癌細胞の増殖だけでなく、癌の転移における重要な現象の一つである浸潤を活性化することがin vitroの実験系で示された。当該現象に関するメカニズムを詳細に解析する事によって肝癌細胞の増殖に加えて浸潤を阻害できれば、HCCの病態の悪化や再発を抑制する化学療法戦略を構築できると考えられた。一方、臨床病理学的研究では、組織中のDCPの高発現及び血清中のDCP値の上昇が検出されたHCC患者群は、陰性の患者群に比べて5年生存率が有意に低い事が明らかとなり、DCPの組織発現性と血清レベルを組み合わせた因子は肝内転移と共に独立予後因子となった。以上より、DCPによって誘導されHCCの病態の悪化に関連する機構を阻害することは、予後が悪いHCC患者に対する化学療法において有効である事が示唆された。

This study aims to clarify the clinical medical background of the high incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) tumor development and its potential role in HCC pathology and biology by exploring the role of DCP in HCC pathology. To explore the effects of these substances on HCC and to create highly specific chemotherapy agents. During the year, DCP was activated, cell proliferation was induced, and receptor c-Met was detected, and the inhibitor SU11274 was detected. The results showed that SU-11274 inhibited the proliferation of hepatoma cells and induced the activation of cell proliferation in the presence of DCP. Compounds that inhibit the activation of c-Met are candidates for chemotherapy that inhibit the proliferation of liver cancer cells. In addition, the latest research results show that the high incidence of DCP is an important phenomenon in the proliferation of liver cancer cells and the activation of infiltration in vitro. When this phenomenon is related to the development of liver cancer cells, it is analyzed in detail. The growth of liver cancer cells, the inhibition of invasion, the development of HCC pathologies, and the inhibition of recurrence are discussed. A study of clinical pathology revealed that the 5-year survival rate of HCC patients was significantly lower than that of negative HCC patients. The above is an indication of the mechanisms involved in the induction of HCC.

项目成果

Des-gamma-carboxy prothrombin enhances the production of angiogenic factors in hepatocellular carcinoma cells.

脱-γ-羧基凝血酶原可增强肝细胞癌细胞中血管生成因子的产生。

• 发表时间: 2009
• 作者: Inagaki Y;Qu XJ;Xu HL;Tang W;et al.
• 通讯作者: et al.

Expression of KL-6 mucin, a human MUC1 mucin, in intrahepatic cholangiocarcinoma and its potential involvement in tumor cell adhesion and invasion

KL-6粘蛋白（一种人MUC1粘蛋白）在肝内胆管癌中的表达及其与肿瘤细胞粘附和侵袭的潜在参与

• DOI: 10.1016/j.lfs.2009.07.004
• 发表时间: 2009
• 期刊: Life Sci
• 影响因子: 6.1
• 作者: Xu HL;Inagaki Y;Seyama Y;Sugawara Y;Kokudo N;Nakata M;Wang FS;Tang W.
• 通讯作者: Tang W.

Biochemical effects ofdes-gamma-carboxy prothrombin on theprogression of hepatocellularcarcinoma

脱γ-羧基凝血酶原对肝细胞癌进展的生化作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Tsuboyama T;Onishi H;Kim T;Akita H;Hori M;Tatsumi M;Nakamoto A;Nagano H;Matsuura N;Wakasa K;Tomoda K;Inagaki Y
• 通讯作者: Inagaki Y

アミノペプチダーゼに着目した肝細胞癌再発抑制を目的とする新規分子標的治療薬の開発

以氨肽酶为中心开发抑制肝细胞癌复发的新型分子靶向治疗药物

• 发表时间: 2010
• 作者: Suzuki M;Unno N;Yamamoto N;Nishiyama M;Sagara D;Tanaka H;Mano Y;Konno H;稲垣善則
• 通讯作者: 稲垣善則

Sustained abberant localization of KL-6 mucin and β-catenin at the invasion front of human gastric cancer cells.

KL-6 粘蛋白和 β-连环蛋白在人胃癌细胞侵袭前沿的持续异常定位。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Anticancer Research
• 影响因子: 2
• 作者: Inagaki Y;Tang W;Xu H;Nakata M;et al.
• 通讯作者: et al.