Signaltransduktionswege von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) in der Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CEDE)

肿瘤坏死因子α（TNF-α）在炎症性肠病（CEDE）发病机制中的信号转导通路

• 批准号: 5410466
• 负责人: Dr. Martin Holtmann
• 金额: --
• 依托单位: I. Medizinische Klinik und Poliklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5410466?language=en
• 关键词: Signaltransduktionswege; von; Tumornekrosefaktor; alpha; TNF

Das Zytokin TNF-a spielt eine zentrale pathogenetische rolle beim Morbus Chrohn (MC) und ist der angriffspunkt verschiedener therapeutischer Strategien. TNF-a aktiviert in seiner löslichen Form (sTNF-a) hauptsächlich den TNF-Rezeptor 1, in seinr membranständigen Form (mTNF-a) den TNF-Rezeptor 2. TNF-Rezeptor 1 galt als der hauptvermittler der TNF-a Wirkung, über die TNFSignaltransduktion bei der Colitis war jedoch bislang wenig bekannt. Wir konnten durch klinische Untersuchungen und mithilfe experimenteller Colitis-Modelle erstmalig zeigen, dass TNF-Rezeptor 2 eine eigenständige, wichtige pathogenetische Rolle beim MC spielt. Wir möchten jetzt zwei Ziele verfolgen. Unter Ziel 1 des Antrages sollten die pathogenetischen Mechanismen der TNF-Rezeptor 2 vermittelten Colitis in unseren Colitis-Modellen weiter untersucht werden. Unter Ziel 2 möchten wir die pathogenetische Rolle von mTNF näher untersuchen durch Messung der Expression von mTNF auf Entzündungszellen im Blut und Darm von Patienten mit MC versus Kontrollen, durch Analyse der Signaltransduktion von mTNF in in vitro Experimenten und durch Induktion einer experimentellen Colitis in mTNF-transgenen Mäusen. Diese geplanten Untersuchungen könnten zu einem besseren Verständnis der Pathogenese des MC beitragen und die Basis für die Entwicklung gezielterer, dauf den Darm beschränkter Inhibitoren der TNF-a Wirkung und damit für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten des MC liefern.

Zytokin TNF-α在克罗恩病（MC）中发挥着重要的致病作用，是一种抗焦虑的治疗药物。TNF-a以其膜形式（mTNF-a）激活TNF-Rezeptor 2。TNF-受体1是TNF-α的主要受体，但结肠炎时TNF信号转导可能不明显。我们通过临床研究和实验室实验确定了TNF受体2是一种特异性的大肠杆菌，其致病作用与MC有关。我们得把这两件事处理好。在结肠炎模型中，肿瘤坏死因子受体2的发病机制可通过肿瘤1的发病机制来解释，但韦尔登炎模型的发病机制还有待进一步研究。在第2阶段，我们通过体外实验分析mTNF信号转导和诱导mTNF转基因Mäusen结肠炎的实验研究，通过检测MC与对照组患者的血和血中mTNF的表达，来了解mTNF的致病作用。这一发现有助于了解MC的发病机制，并为MC的发展提供依据，同时也有助于TNF-α的抑制作用，并有助于MC的新的发展治疗。