Phosphorylation of the transcription factor C/EBPß and the coactivator p300

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Die Analyse der Mechanismen des Chromatin-remodelings und seiner Bedeutung für die Genexpression stellen einen der aktuellsten Forschungsschwerpunkte auf dem Gebiet der Transkriptionsregulation eukaryontischer Zellen dar. Diese Mechanismen sind von weitreichender Bedeutung für das Verständnis grundlegender biologischer Prozesse wie der Regulation von Proliferations-, Differenzierungs- und Entwicklungsvorgängen als auch der Ursachen von Krankheiten. Mittlerweile ist eine Vielzahl von Proteinen bekannt, die durch spezifische Modifikation einzelner Histone (wie z.B. Acetylierung, Methylierung und Phosphorylierung) zu Veränderungen der Chromatinstruktur führen. Es wird allgemein angenommen, dass die Rolle DNA-bindender Transkriptionsfaktoren bei diesen Prozessen darin besteht, RemodelingFaktoren (wie z.B. sog. Koaktivatoren) zu binden und an spezifische Gene zu führen, wo es dann zu lokalen Chromatinstrukturveränderungen kommt. Im Rahmen der Analyse der Interaktion der sog. C/EBP Transkriptionsfaktoren mit dem Koaktivator p300, einer Histon-Acetly-Transferase, haben wir entdeckt, dass die Interaktion mit dem Transkriptionsfaktor eine massive Phosphorylierung und eine Erhöhung der Aktivität des Koaktivators induziert. Der von uns entdeckte Mechanismus scheint von genereller Bedeutung zu sein, da wir die Phosphorylierung von p300 als Folge der Interaktion mit einer ganzen Reihe verschiedener Transkriptionsfaktoren nachweisen konnten. Ziel des hier vorgestellten Projekts ist es, den Mechanismus und die Bedeutung dieses von uns entdeckten neuartigen Mechanismus des Zusammenspiels von Transkriptionsfaktoren und Koaktivatoren detailliert zu untersuchen. Wir erwarten, dass uns diese Arbeiten Einblick in die Funktion des Koaktivators p300 und die Mechanismen seiner Rekrutierung gewähren und damit einen Beitrag zum Verständnis der Steuerung von Chromatin-Remodeling Prozessen leisten werden.