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Study of regionally different pathomechanism in TDP-43-positive inclusions of amyotrophic lateral sclerosis

肌萎缩性脊髓侧索硬化症TDP-43阳性包涵体区域不同病理机制的研究

基本信息

批准号：
23791006
负责人：
NAKAMURA Masataka
金额：
$ 2.25万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791006/
关键词：
ALS TDP-43 pSmad2/3 Smurf2 TGF-beta 国際研究者交流アメリカ培養細胞ｐSmad2/3

项目摘要

TDP-43-positive inclusions in lower motor neurones of sporadic Amyotrophic lateral sclerosis (SALS) patients were immunopositive for Smurf2 and pSmad2/3. In contrast, TDP-43-positive inclusions in the extramotor neurones in the brain of SALS patients were noticeably negative for Smurf2 and pSmad2/3. These results demonstrated that the composition of the TDP-43 inclusions is regionally distinct, suggesting different underlying pathogenic processes. We replicated cytoplasmic aggregates of TDP-43 in HEK293T cells by transfecting the cells with a nuclear localization signal deletion mutant of TDP-43 and inhibiting proteasome activity. Overexpression of Smad2 reduced the amount of cytoplasmic aggregates in HEK293T cells, and TGF beta stimulation augmented this reduction effect in a dose-dependent manner. Our results suggest that activation of TGF beta/Smad signaling system may be a potential therapeutic approach to delay the progression of ALS.

散发性肌萎缩侧索硬化症 (SALS) 患者下运动神经元中的 TDP-43 阳性包涵体对 Smurf2 和 pSmad2/3 呈免疫阳性。相比之下，SALS 患者大脑中运动外神经元中的 TDP-43 阳性包涵体的 Smurf2 和 pSmad2/3 明显呈阴性。这些结果表明，TDP-43 内含物的组成在区域上是不同的，表明潜在的致病过程不同。我们通过用 TDP-43 的核定位信号缺失突变体转染细胞并抑制蛋白酶体活性，在 HEK293T 细胞中复制了 TDP-43 的细胞质聚集体。 Smad2 的过度表达减少了 HEK293T 细胞中细胞质聚集物的数量，而 TGF β 刺激以剂量依赖性方式增强了这种减少效果。我们的结果表明，激活 TGF beta/Smad 信号系统可能是延缓 ALS 进展的潜在治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Regionally different immunoreactivity for Smurf2 and pSmad2/3 in TDP-43-positive inclusions of amyotrophic lateral sclerosis.

肌萎缩侧索硬化症 TDP-43 阳性包涵体中 Smurf2 和 pSmad2/3 的免疫反应性存在区域差异。

DOI：
10.1111/j.1365-2990.2012.01270.x
发表时间：
2013
期刊：
Neuropathol Appl Neurobiol.
影响因子：
0
作者：
Nakamura M;Kaneko S;Wate R;Asayama S;Nakamura Y;Fujita K;Ito H;Kusaka H.
通讯作者：
Kusaka H.

Activation of Transforming Growth Factor- beta/Smad Signaling Reduces Aggregate Formation of Mislocalized TAR DNA binding prtotein-43

转化生长因子 - beta/Smad 信号传导的激活可减少错误定位的 TAR DNA 结合蛋白 43 的聚集体形成

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masataka Nakamura;Satoshi Kaneko;Hidefumi Ito;Jun-ichi Fujisawa;Hirofumi Kusaka
通讯作者：
Hirofumi Kusaka

Activation of Transforming Growth Factor- beta/Smad Signaling Reduces Aggregate Formation

转化生长因子 - beta/Smad 信号传导的激活可减少聚集体形成

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masataka Nakamura;Satoshi Kaneko;Hidefumi Ito;Jun-ichi Fujisawa and Hirofumi Kusaka
通讯作者：
Jun-ichi Fujisawa and Hirofumi Kusaka

Activation of Transforming Growth Factor- beta/Smad Signaling Reduces Aggregate Formation Of Mislocalized TAR DNA binding protein-43

转化生长因子 - β/Smad 信号传导的激活可减少错误定位的 TAR DNA 结合蛋白 43 的聚集形成