Munc18-1異常によるてんかん発症メカニズムの解明

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神経シナプス蛋白Munc18-1はsyntaxin-1に結合し、シナプス小胞の膜への輸送を制御しているたんぱくであり、それをコードする遺伝子Stxbp1の変異は重篤な早期発症てんかん性脳症である大田原症候群の患者で高頻度に見いだされている。Munc18-1の欠損はsyntaxin-1の膜移送を阻害し、シナプス小胞の膜への融合そのものの阻害につながり、これが大田原症候群の発症の背景にあると考えられる。しかしながら、Munc18-1の詳細な組織内分布や神経細胞種(興奮性、抑制性、さらにはそのサブクラス)における分布やその態様など、その詳細は未だ明らかではなく、更には、何故Munc18-1の機能異常が重篤な難治てんかんを引き起こすのかは全く不明である。これらを明らかにすべく、Munc18-1スタンダード欠損マウスおよびStxbp1-floxedマウスを導入した。更に、Stxbp1-floxedマウスと大脳皮質/海馬興奮性神経細胞特異的に組み替え酵素Creリコンビナーゼを発現するEmx1-Creトランスジェニックマウスと掛け合わせることにより大脳皮質/海馬興奮性神経細胞特異的にMunc18-1を欠損したマウスを作成した。また、Stxbp1-floxedマウスと抑制性神経細胞特異的に組み替え酵素Creリコンビナーゼを発現するVGAT-Creトランスジェニックマウスと掛け合わせることにより抑制性神経細胞特異的にMunc18-1を欠損したマウスを作成した。これらのマウスモデルの解析途上で、採用研究員ナンシー・マリンタンの私的事情による退職により研究中断となった。現在までに、外部に発表するに足る成果は得られていない。受け入れ研究室としては、後継研究者を見いだし次第、本研究を再開・継続する予定である。