全身性強皮症におけるＩＲＦ５の役割についての解析

IRF5在系统性硬化症中的作用分析

• 批准号: 12J03502
• 负责人: 谷口 隆志
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J03502/
• 关键词: 全身性強皮症; 繊維化; 線維化; IRF5

全身性強皮症(systemic sclerosis ; SSc)は皮膚および内臓諸臓器の血管障害と線維化を主徴とする膠原病で、患者のQOLおよび予後を著しく障害する重大な疾患であるが、未だ病因は解明されていない。線維化の形成には局所に浸潤する炎症細胞によって産生されるサイトカインが重要な役割を果たしていることが知られているものの、その免疫学的異常のメカニズムは明らかではない。近年、SSc患者の末梢血、皮膚の遺伝子発現解析において、1型インターフェロンにより誘導される遺伝子の発現が増えていることが報告されている。そこで、1型インターフェロンのほか、多数の遺伝子を誘導する転写因子であるInterfero Regulatory Factor5 (IRF5)のSScにおける役割について解明する。ブレオマイシン(BLM)を皮下投与して作成するBLM誘発SScモデルマウスは、皮膚および肺の線維化、自己抗体の産生、真皮への炎症細胞浸潤を呈し、SSc患者の病態をよく反映するモデルマウスであると考えられている(Yamamoto Arch Dermatol Res 2006)。BLM投与によって引き起こされる一連の炎症細胞活性化は、ヒトSSc患者においても認められる現象であり、BLM誘発SScモデルマウスにおける皮膚および肺線維化の誘導はSScと類似した免疫学的異常によることが推察される。本年度はIRF5が全身性強皮症の病態における関与を検討するためにIRF5ノックアウトマウスを用いてBLM誘発強皮症モデルマウスを作製した。IRF5ノックアウトマウスでは野生型マウスと比較してBLM投与によって誘発される皮膚・肺の線維化が有意に減弱した。また、詳細に見てみると、IRF5ノックアウトマウスでは同週齢の野生型マウスに比較し、真皮厚、真皮の膠原線維量が減少していた。また、ブレオマイシン投与7日の炎症期においてIRF5ノックアウトマウスでは野生型マウスに比較して、線維化を促進する細胞接着分子の発現の低下、抗線維化に働く細胞接着分子の発現の亢進が見られた。線維芽細胞、血管内皮細胞、免疫細胞においてIRF5の発現低下が抗線維化に働く可能性が示唆されている。

Systemic sclerosis (SSc) is a major disorder characterized by vascular damage to the skin and internal organs, and by collagen disease, QOL, and subsequent impairment. The formation of linear maintenance is related to the infiltration of inflammatory cells, the production of inflammatory cells, and the identification of immunological abnormalities. In recent years, SSc patients in the peripheral blood, skin gene development analysis, type 1 gene, induction of gene development has increased in the report. The SSc of Interfero Regulatory Factor5 (IRF5) is the most important factor in the induction of most genes. Subcutaneous administration of BLM induces SSc, skin and lung fibrosis, production of antibodies, dermal inflammatory cell infiltration, and pathological responses in SSc patients (Yamamoto Arch Dermatol Res 2006). BLM administration induces a series of inflammatory cell activations in SSc patients, which are suspected to be similar to immunological abnormalities in skin and lung maintenance. This year, IRF 5 was used to control systemic scleroderma. IRF5 is a wild-type protein that is intentionally attenuated by BLM. The thickness of dermis and collagen content of dermis are reduced compared with wild type at the same time. The expression of cell adhesion molecules was decreased and the expression of anti-maintenance cell adhesion molecules was increased in comparison with wild-type cells in the inflammatory phase of 7 days. The expression of IRF5 in vascular endothelial cells, immune cells, and vascular germ cells decreased, and the possibility of resistance to vascular endothelial cells decreased.

项目成果

Serum levels of ADAM12‐S: possible association with the initiation and progression of dermal fibrosis and interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis

• DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04558.x
• 发表时间: 2013-06
• 期刊: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology
• 影响因子: 9.2
• 作者: T. Taniguchi;Y. Asano;K. Akamata;N. Aozasa;S. Noda;T. Takahashi;Y. Ichimura;T. Toyama;H. Sumida;Y. Kuwano;K. Yanaba;Y. Tada;M. Sugaya;T. Kadono;S. Sato

Fli1 haploinsufficiency exacerbates dermal fibrosis via activation of fibroblasts, endothelial cells and macrophages in bleomycin-treated mice.

在博莱霉素治疗的小鼠中，Fli1 单倍体不足会通过激活成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞而加剧真皮纤维化。

• 发表时间: 2013
• 作者: Takashi Taniguchi;Yoshihide Asano;et al.
• 通讯作者: et al.

Histological features of localized scleroderma 'en coup de sabre' : a study of 16 cases

局限性硬皮病“en coup de sabre”的组织学特征：16例研究

• DOI: 10.1111/jdv.12280
• 发表时间: 2014
• 期刊: J Eur Acad Dermatol Venereol.
• 作者: Okamoto Y.;Nakai T.;Ando M.;Ueda K. and Kojima N.;中井剛;Yumeka Hirano;中井 剛;Yumeka Hirano;中井剛;Yumeka Hirano and Shigeru Otsubo;Yumeka Hirano and Shigeru Otsubo;中井剛;中井剛;Yumeka Hirano and Shigeru Otsubo;Yumeka Hirano;Shigeru Otsubo and Yumeka Hirano;Yumeka Hirano;Yumeka Hirano and Shigeru Otsubo;Taniguchi Takashi
• 通讯作者: Taniguchi Takashi

An observational, prospective study of monthly adalimumab therapy for disease maintenance in psoriasis patients: a possible new therapeutic option for good responders to the initial induction treatment

• DOI: 10.1111/j.1468-3083.2012.04610.x
• 发表时间: 2013-11-01
• 期刊: JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY
• 影响因子: 9.2
• 作者: Taniguchi, T.;Noda, S.;Adachi, M.
• 通讯作者: Adachi, M.