皮膚免疫の多様性形成における樹状細胞の役割の解明

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■炎症時に皮内に形成されるリンパ節様構造(induced Skin-associated lymphoid tissue)の同定接触皮膚炎は、免疫学的には感作相と惹起相の二相に分類される。惹起相における「皮内でのT細胞の活性化」は、皮膚獲得免疫応答における重要なステップであるが、そのメカニズムについては未解明の点が多い。そこで惹起相における真皮樹状細胞およびT細胞の動態を、ライブイメージング技術を用いて解析した。すると惹起前にはランダムに分布し盛んに動き回っていた真皮樹状細胞が、惹起後徐々に集まってクラスターを形成することを発見した。クラスターは主として真皮血管周囲に形成され、また同部位にはT細胞も集積した。すなわち、皮膚の中に「抗原提示の場」が誘導形成されたのである。次にどの様なメカニズムでクラスターが誘導されるのかを検討した。さまざまな遺伝子改変マウス、中和抗体を用いて好中球、好塩基球、肥満細胞、T細胞、B細胞それぞれを欠くマウスを用いてクラスター形成の程度を検討したが、障害されなかった。しかし、皮膚の組織マクロファージを除去すると著明にクラスター形成が障害された。真皮樹状細胞クラスターは感作相でも観察されたことから、マクロファージが何らかの危険信号(danger signal)を介して活性化されていると考えられた。そこで、表皮角化細胞が産生する代表的なdanger signalであるIL-1αシグナルを中和抗体で阻害したところ、クラスター形成が著明に抑制されることを発見した。またIL-1α刺激によりM2マクロファージに作用し、CXCL2発現を強く誘導すること、さらには同サイトカインの阻害でクラスター形成、ひいては接触皮膚炎応答も障害することを明らかにした。