遺伝子欠損モデルを用いた生殖を制御する新規エネルギーセンサー細胞の同定

本研究では、上衣細胞におけるエネルギーセンシングの細胞内シグナリングを解明することを目的として、後脳上衣細胞のAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の役割について検討した。AMPKは真核細胞において高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼであり、低グルコースのような低栄養ストレスに応答してAMP依存的に活性化される。本研究において、後脳の細胞のなかでも特に脳室周囲の上衣細胞の繊毛にAMPKタンパクの局在が示された。また、AMPKの活性化剤をラット後脳に位置する第四脳室に投与すると、パルス状LH分泌が抑制されたことから、上衣細胞の繊毛のAMPK活性化が性腺機能を抑制することが示唆された。さらに、上衣細胞で蛍光タンパク質（Venus）を発現するトランスジェニックマウスを作出し、in vitroにおいてVenusで可視化された後脳上衣細胞にAMPKの活性化剤を作用させると、細胞内Ca2+濃度が上昇する。以上の結果から、後脳上衣細胞はAMPKの活性化による細胞内Ca2+濃度上昇を介してパルス状LH分泌の抑制を引き起こすことが示唆された。これまでニューロンの支持細胞と考えられていたグリア細胞であるが、近年の多くの研究から、実は非常に動的であり、細胞内Ca2+濃度に依存的にさまざまな伝達物質を放出することが報告されている。これらのことから、低栄養時には、エネルギーセンサー細胞である後脳上衣細胞内の細胞内AMPKシグナリングの活性化が引き金となり、視床下部の生殖中枢へと低栄養の情報が伝達され、GnRH/LH 分泌を抑制し、ひいては性腺機能を抑制すると考えられる。本研究により明らかとなった性腺機能を制御する脳内エネルギーセンシングメカニズムは、高泌乳牛における受胎率の低下などに関わる可能性が考えられ、治療・予防法の開発への応用が期待される。

本研究では、上衣細胞におけるエネルギーセンシングの細胞内シグナリングを解明することを目的として、後脳上衣細胞のAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の役割について検討した。AMPKは真核細胞において高度に保存されているセリン／スレオニンキナーゼであり、低グルコースのような低栄養ストレスに応答してAMP依存的に活性化される。本研究において、後脳の細胞のなかでも特に脳室周囲の上衣細胞の繊毛にAMPKタンパクの局在が示された。また、AMPKの活性化剤をラット後脳に位置する第四脳室に投与すると、パルス状LH分泌が抑制されたことから、上衣細胞の繊毛のAMPK活性化が性腺機能を抑制することが示唆された。さらに、上衣細胞で蛍光タンパク質（Venus）を発現するトランスジェニックマウスを作出し、in vitroにおいてVenusで可視化された後脳上衣細胞にAMPKの活性化剤を作用させると、細胞内Ca2+濃度が上昇する。以上の結果から、後脳上衣細胞はAMPKの活性化による細胞内Ca2+濃度上昇を介してパルス状LH分泌の抑制を引き起こすことが示唆された。これまでニューロンの支持細胞と考えられていたグリア細胞であるが、近年の多くの研究から、実は非常に動的であり、細胞内Ca2+濃度に依存的にさまざまな伝達物質を放出することが報告されている。これらのことから、低栄養時には、エネルギーセンサー細胞である後脳上衣細胞内の細胞内AMPKシグナリングの活性化が引き金となり、視床下部の生殖中枢へと低栄養の情報が伝達され、GnRH/LH 分泌を抑制し、ひいては性腺機能を抑制すると考えられる。本研究により明らかとなった性腺機能を制御する脳内エネルギーセンシングメカニズムは、高泌乳牛における受胎率の低下などに関わる可能性が考えられ、治療・予防法の開発への応用が期待される。