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異常アミノ酸含有環状デプシペプチド類の合成とＣＣＲ５阻害剤の探索

含有异常氨基酸的环缩酚肽的合成及CCR5抑制剂的寻找

基本信息

批准号：
12J08696
负责人：
菊池真理
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度 callipeltin B の全合成を達成したが, その環化前駆体である保護 callipeltin M を用いた環化条件の最適化を行った. その結果, より効率の良い条件 (DIPCI/DMAP) を見出すことに成功した. 次に, これまでに合成した callipeltin B, E, M ならびにそのアナログ体と, 天然抽出物由来の callipeltin B を用いて HeLa 細胞に対する毒性を評価した. 合成したペプチドはいずれも毒性が見られなかったが, 天然由来物のみ CC50=130 μM の毒性を示すという結果が得られた. 合成品と天然物が全く異なる結果を示したことから, これらの各スペクトルデータを詳細に解析したところ, 天然物中に callipeltin C と H が約17%存在していることが明らかとなった. 一方で callipeltin C は CC50=17 μM という細胞毒性を示し, これまでの解析結果と相関が見られた. さらに, callipeltin A の鎖状部に相当する callipeltin D は細胞毒性を示さなかった. 以上の結果から細胞毒性を示すためには鎖状部分と環状部分の両方のモチーフが必要であることがわかった. 今後抗ウイルス剤開発を進めていく上で有力な知見が得られたと考えられる. 一方で, callipeltin E, M 合成時に確認された副産物の同定を試みた. 1H NMR および MS によるフラグメント解析の結果 βMOY 部が βAla に置換されたペプチドであることを明らかにした. これは Fmoc-OSu を用いた Fmoc 化時に副生する Fmoc-βAla-OH に由来するものであったが, 副反応の回避は困難であった. より純度の高い化合物を得るための試薬開発が望まれる.

The total synthesis of callipeltin B was achieved last year, and the cyclization precursor was protected by optimization of cyclization conditions. The results show that the DIPCI/DMAP condition is successful. In addition, the toxicity of synthetic callipeltin B, E, M and natural extracts to HeLa cells was evaluated. The toxicity of synthetic and natural derivatives was found to be CC50 =130 μM. The results of synthetic products and natural products are completely different. The results show that there are about 17% callipeltin C and H in natural products. One side of callipeltin C CC50=17 μM was found to be cytotoxic. In addition, callipeltin A and callipeltin D have been shown to be cytotoxic. The above results show that cytotoxicity is necessary for the locking part and the ring part. In the future, we will continue to fight against it, and we will continue to fight against it. The synthesis of callipeltin E, M was confirmed by simultaneous determination of by-products. 1H NMR Analysis Results βMOY Part βAla Substitution Fmoc-βAla-OH is the most important component of Fmoc-βAla-OH. High purity compounds are expected to be developed.