Molecular Mechanism of Chemotherapy Resistance of Malignant Melanoma

恶性黑色素瘤化疗耐药的分子机制

• 批准号: 23659548
• 负责人: OGAWA Yasushi
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23659548/
• 关键词: 皮膚科学; 皮膚病理学; ケミカルバイオロジー; 悪性腫瘍; 悪性黒色腫

悪性黒色腫などの進行癌が化学療法抵抗性を来す機序として、静止期細胞(quiescent cell, QC)の存在が提唱されている。QCは細胞周期G0に静止しており、現在使用されている抗癌剤に対して抵抗性を示す。しかし、研究手段の不足もあり、十分な研究がなされていない状態である。QCのG0期静止を強制的に離脱させる手法の開発と、体内でのQCの動態を生体イメージングにより追跡する技術を開発する事は、腫瘍QCの病理的意義を直接的に証明しうる、強力な研究手段となりうる。DYRK1B(dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1B)は腫瘍細胞のG0期離脱を調整し、細胞ストレスに対する抵抗性を高めることからsurvival kinaseとして働くと考えられている。申請者はこのリン酸化酵素に対する特異的阻害剤INDYを開発してきたが、この阻害剤が　QCを標的として、悪性腫瘍の抗癌剤への感受性を高めると想定した。DYRK1Bは、実際の悪性黒色腫の病理標本で発現が確認され、扁平上皮癌、膵癌、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫など多くの悪性腫瘍細胞株でも発現が認められた。INDYとその関連分子を投与したところ、腫瘍細胞の抗癌剤への感受性が増加した。この効果は、抗癌剤の作用機序に非依存的であった。本研究はINDYがQCを標的として、悪性黒色腫をはじめとする、化学療法抵抗性の腫瘍のアジュバントとして有用である事を示唆しており、今後、INDYは、様々な悪性腫瘍の治療アジュバント薬としての開発リードとして期待される。また、DYRK1BがG0期に１０倍以上集積する性質を利用して、QC細胞のin vivo イメージング系の作成を試みたが、現在まで、実用に堪える実験系を樹立するには至っていない。

悪 sex is black color is swollen な ど の が chemotherapy for cancer resistance を to す machine sequence と し て, resting stage cells (quiescent cell, QC) の exists が mention sing さ れ て い る. The QC す cell cycle G0に quiescent てお てお てお, and the current use of されて る る anticancer に shows を resistance to て て. <s:1>, research means <s:1> insufficient あ あ, full な research がなされて な な state である. QC の G0 static を mandatory に off from さ せ る gimmick の open 発 と, body で の QC の dynamic を raw body イ メ ー ジ ン グ に よ り tracing す る technology を open 発 す は る, swollen sores QC の pathological significance を directly に prove し う る, powerful な research means と な り う る. DYRK1B(dual-specificity tyrosine-(Y)-phosphorylation regulated kinase 1B) <s:1> tumor cell <s:1> G0 phase dissociation を regulates <s:1>, and the cell ストレスに residuals する with を high める と と ら らsurvival kinaseと て くと くと えられて る る. Applicants は こ の リ ン acidification enzyme に す seaborne る specific resistance against tonic INDY を open 発 し て き た が, こ の resistance against tonic が QC を mark と し て, 悪 sex is swollen sores の anti-cancer tonic へ の sensitivity high を め る と scenarios し た. DYRK1B は, be interstate の 悪 sex is black color is swollen の pathological specimens で 発 が now confirmed さ れ, squamous cell carcinoma, Cui, horizontal grain brawn is swollen, god 経 bud cells swollen な ど more く の 悪 sex is swollen sores cell lines で も 発 が now recognize め ら れ た. INDYとそ <s:1> associated molecule を, when administered to <s:1> たと が ろ ろ and <s:1> anticancer へ <s:1> of abscess cells, increases their sensitivity が and た. The <s:1> effect and the mechanism of action of the anticancer <s:1> are に non-dependent であった. This study は INDY が QC を mark と し て, 悪 black color swollen を は じ め と す る, chemotherapy resistance の swollen sores の ア ジ ュ バ ン ト と し て useful で あ を る things in business し て お り, in the future, INDY は, others 々 な 悪 sex is swollen sores の treatment ア ジ ュ バ ン ト 薬 と し て の open 発 リ ー ド と し て expect さ れ る. ま た, DYRK1B が G0 に over 10 times set product す る nature を USES し て の, QC cells in vivo イ メ ー ジ ン グ is の done try を み た が, now ま で, be に as え る be を 験 department set up す る に は to っ て い な い.

项目成果

Challenges to congenital genetic disorders with "RNA-targeting" chemical compounds.

• DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.02.001
• 发表时间: 2012-06
• 期刊: Pharmacology & therapeutics
• 影响因子: 13.5
• 作者: Yasushi Ogawa;M. Hagiwara