Die adaptive Immunantwort bei Sepsis und Multiorganversagen: pathophysiologischer Stellenwert des IKK/NF-kappa B-Signalweges

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Eine Fehlregulierung der Transkription inflammatorischer Gene trägt entscheidend zum häufig letalen Verlauf von Sepsis und Multiorganversagen (MOF) bei. Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB spielt hierbei möglicherweise eine wichtige Rolle. Nach zellulärer Stimulation wird das Inhibitorprotein IkBa durch das Schlüsselenzym IKKß phosphoryliert. IkBa degradiert und gibt NF-kB für die Transkription inflammatorischer Zielgene frei. Zudem werden Lymphozyten durch diesen Signalweg vor dem programmierten Zelltod geschützt, wodurch die spezifische Immunabwehr gefördert, aber eine Inflammation verstärkt werden könnte. Ziel dieses Projektes ist es, mit Hilfe transgener Mäuse den pathophysiologischen Stellenwert des IKK/NF-kB-Signalweges im Rahmen adaptiver Immunantworten bei polymikrobieller Sepsis und MOF zu analysieren. Lymphopenische Rag1-/- Empfängermäuse werden mit hämatopoetischen Stammzellen frühzeitig letaler IKKß- und IkBa-defizienter Embryonen rekonstituiert. Der Einfluss von verstärkt- (IkBa-/-) und nicht- (Ikkb-/-) aktivierbarem lymphozytären NF-kB auf das Ausmaß der Organentzündung, auf TH1 und TH2 Immunantworten sowie auf physiologische Parameter ist Gegenstand der Untersuchung. Diese gentechnisch veränderten Systeme zeigen kausale Funktionen des IKK/NF-kB-Weges bei der adaptiven Immunantwort in vivo auf und klären die Frage, ob durch dessen Modulation der Verlauf einer Sepsis oder eines M0Fs beeinflusst werden kann.