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Collapse of mitochondrial quality control mediated by PINK1 and Parkin causes Parkinson disease

PINK1 和 Parkin 介导的线粒体质量控制崩溃导致帕金森病

基本信息

批准号：
23687018
负责人：
MATSUDA Noriyuki
金额：
$ 17.06万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23687018/
关键词：
PINK1 Parkin ミトコンドリアパーキンソン病ユビキチン

项目摘要

1) We screened for novel Parkin substrate(s) and identified mitochondrial hexokinase I (HKI) as a candidate. Following a decrease in membrane potential, Parkin ubiquitylation of HKI leads to its proteasomal degradation. Moreover, most disease-relevant mutations of Parkin hinder this event and endogenous HKI is ubiquitylated upon dissipation of mitochondrial membrane potential in genuine-Parkin expressing cells, suggesting its physiological importance. 2) The mechanism underlying the homeostatic control of PINK1 remains unknown. We revealed that PINK1 is autophosphorylated following a decrease in membrane potential and that most disease-relevant mutations hinder this event. We demonstrated that PINK1 autophosphorylation occurs at Ser228 and Ser402, residues that are structurally clustered together. We propose that autophosphorylation of Ser228 and Ser402 in PINK1 is essential for efficient mitochondrial localization of Parkin.

1)我们筛选了新的帕金底物，并确定线粒体己糖激酶I（HKI）作为候选者。随着膜电位的降低，HKI的帕金泛素化导致其蛋白酶体降解。此外，帕金的大多数疾病相关突变阻碍了这一事件，并且内源性HKI在线粒体膜电位耗散后在表达细胞中被泛素化，表明其生理重要性。2)PINK1的稳态控制机制仍然未知。我们发现，PINK1在膜电位降低后自磷酸化，大多数疾病相关突变都会阻碍这一事件。我们证明了PINK1自身磷酸化发生在Ser228和Ser402处，这两个残基在结构上聚集在一起。我们认为PINK1中Ser228和Ser402的自磷酸化对于Parkin的有效线粒体定位是必不可少的。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PINK1 和 Parkin（与遗传性帕金森病相关的因素）如何监测线粒体异常

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Oyama;K.;Mizuno;A.;Shintani;S.A.;Itoh;H.;Serizawa;T.;Fukuda;N.;Suzuki;M. and Ishiwata;S.;Takato Uchikata;松田憲之
通讯作者：
松田憲之

遗传性帕金森病相关分子PINK1是一种细胞工程师，通过自磷酸化向Parkin传递“线粒体异常”信号

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
Hot Press(秀潤社)
影响因子：
0
作者：
Noda;N. N.;Ohsumi;Y.;inagaki;F.;松田憲之
通讯作者：
松田憲之

PINK1による「ミトコンドリア異常」シグナル:膜電位の低下はPINK1の自己リン酸化を介して伝達されるAutophosphorylation of PINK1 upon the dissipation of mitochondrial membrane potential is essential for recruitment of Parkin to damaged mitochondria

PINK1 发出的“线粒体异常”信号：膜电位的降低通过 PINK1 的自磷酸化传递线粒体膜电位耗散时 PINK1 的自磷酸化对于将 Parkin 招募到受损线粒体至关重要

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
*Dalgleish;S.;Reissig;L.;Hu;L.;Matsushita;M.M.;Sudo;Y.;& *Awaga;K.;Kotaro Oyama;松田憲之,尾勝圭,岡敏彦,小迫英尊,田中啓二
通讯作者：
松田憲之,尾勝圭,岡敏彦,小迫英尊,田中啓二

PINK1 による「ミトコンドリア異常」シグナル：膜電位の低下は PINK1 の自己リン酸化を介して伝達される

PINK1 发出的“线粒体异常”信号：膜电位降低通过 PINK1 自身磷酸化传递