Adaptation of the efficiency of GABAergic Synapses after degeneration of inhibitory projections

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Inhibitorische Projektionsbahnen im ZNS spielen eine bedeutende, aber weitgehend unverstandene Rolle. So führt im Rahmen von spino-cerebellären Ataxien (SCA) der Untergang der GABAergen Projektion der Purkinjezellen (PC) in die Kleinhirnkerne (DCN) zu progressiven Bewegungsstörungen der betroffenen Patienten. Aus der klinischen Erfahrung ist bekannt, dass die Beeinträchtigung des motorischen Systems erhöht ist, wenn die nachgeschalteten DCN in den pathogenetischen Prozess einbezogen sind. Die entscheidende Bedeutung der DCN für die klinische Ausprägung einer cerebellären Ataxie konnte durch experimentelle Läsion der DCN in der 'Lurcher' Maus, einer Mutante, welche eine komplette PC-Degeneration während der ersten vier Lebenswochen aufweist, bestätigt werden. In unseren Vorarbeiten sind wir möglichen zugrundeliegenden zellulären Kompensationsmechanismen in den DCN nachgegangen und haben mittels in vitro-elektrophysiologischen Untersuchungen in Wildtyp und Lurcher-Maus zeigen können, dass die PC-Degeneration mit einer erhöhten Leitfähigkeit von GABAergen Synapsen in den DCN einhergeht. Dieser Befund deutet auf einen neuen Mechanismus hin, welcher es postsynaptischen Neuronen erlauben könnte, in Antwort auf eine Degeneration ihrer inhibitorischen, präsynaptischen Terminalien in funktionell zweckmäßiger Weise zu reagieren. Im hier vorgeschlagenen Projekt sollen in vitro-elektrophysiologische und molekularbiologische Methoden eingesetzt werden, um die der Leitfähigkeitsänderung zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen aufzuklären. Zunächst soll mittels Einzelkanalregistrierungen von GABAA-Rezeptoruntereinheiten als Grundlage für die gefundenen Anpassungsvorgänge in Frage kommen. Darüber hinaus soll die Rolle von bekannten plastischen Eigenschaften von PC-DCN-Synapsen für die Anpassungsvorgänge analysiert werden.