Untersuchung des Einflusses der Tyrosin-Dephosphorylierung auf die Zielgenfindung des Transkriptionsfaktors STAT1

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STAT-Proteine (signal transducers and activators of transcription) bilden eine evolutionär konservierte Familie von Transkriptionsfaktoren, die bei der intrazellulären Weiterleitung von Zytokinsignalen in den Zellkern eine zentrale Rolle spielen. Als Tyrosin-phosphorylierte ("aktivierte") Dimere binden sie an distinkte, aber schwach konservierte Bindungsstellen im Chromatin, sog. GAS-Stellen. Dephosphorylierung führt zur Trennung der Dimere und zum Verlust der Bindung an GAS-Stellen. Bislang wurde davon ausgegangen, dass die Dephosphorylierung der chromatingebundenen Dimere zur Abschaltung der STAT-Signaltransduktion führt. Unsere Forschungsergebnisse haben diese Vorstellung grundlegend revidiert, da wir zeigen konnten, dass die DNA-Bindung einen Schutz vor Dephosphorylierung verleiht. Dieser Schutz ist sequenzspezifisch, d.h. GAS-gebundene STATMoleküle bleiben länger phosphoryliert als an Nicht-GAS-Stellen gebundene oder ungebundene Moleküle. Mit dieser veränderten Sicht der STAT-Inaktivierung stellt sich insbesondere die Frage nach dem Mechanismus der Zielgenfindung unter neuen Vorzeichen. In dem vorliegenden Antrag soll daher untersucht werden, welche Bedeutung die Dephosphorylierung von STAT1 für die Rekrutierung von STAT1 an Interferon-gamma (IFNg)-responsiven, d.h. GASenthaltenden Promotoren spielt, und wie dadurch die Zytokinabhängige Transkription beeinflusst wird.