Lokalisation der katalytischen Aktivität pharmazeutisch relevanter Einzelmokeküle in lebenden Zellen

活细胞中药学相关单分子催化活性的定位

• 批准号: 5421915
• 负责人: Professor Dr. Daniel Rauh
• 金额: --
• 依托单位: Forschungsgebiet Chemische Biologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2004-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5421915?language=en
• 关键词: Lokalisation; der; katalytischen; Aktivit; pharmazeutisch

Das Verständnis von Selektivität und Spezifität bei Protein-Protein- und Protein-Ligand-Wechselwirkungen in vivo stellt eine wichtige Herausforderung für die erfolgreiche Entwicklung neuer Therapeutika dar. Daher ist das Ziel dieses Forschungsprojektes die Lokalisation und selektive Inaktivierung von Vertretern der pathophysiologisch wichtigen Gruppe der Proteinkinasen in lebenden Zellen. Mit diesem Prinzip ließen sich z.B. in Tumorzellen oder in Zellen des Immunsystems einzelne Kinasen während unterschiedlicher Differenzierungsstadien der Zelle gezielt ausschalten und die Reaktion der Zelle genau charakterisieren. Ein für das Vorhaben gezielt entwickelter Kinase-Inhibitor soll dazu über eine aromatische DialdehydStruktur mit der Ziel-Kinase zu einem fluoreszierenden Inhibitor-Kinase-Komplex kovalenten reagieren. Um die Spezifität des Inhibitors gegenüber der Ziel-Kinase zusätzlich zu erhöhen, soll die Adenosintriphosphat-Bindetasche der Kinase durch Mutation für den Inhibitor optimiert werden, ohne dabei die biologische Aktivität der Kinase zu beeinträchtigen. Die so über einen selektiven Inhibitor fluoreszenzmarkierte Kinase ließe sich im biologischen System detektieren und während einer ausgelösten Signalkaskade bezüglich ihrer Translokation, z.B. vom Zytoplasma zum Nukleus, im Fluoreszenzmikroskop verfolgen und würde dazu beitragen, zelluläre Transduktionswege zu erforschen. Als Modell-Kinase soll die bei der Antigenstimulation von T-Zellen eine essentielle Rolle spielende Tyrosin-Kinase Fyn dienen. Die angestrebten Einzelmolekülexperimente sollen eine direkte Messung der Verteilung sowie der dynamischen Fluktuation einer molekularen Spezies erlauben und Informationen liefern, die sonst durch die Mittelung des Ensembles verborgen blieben. Dieser neuartige Ansatz ist geeignet entscheidende Fortschritte zu liefern, die zellulären Vorgänge im Detail zu verstehen und Grundlagen für die Entwicklung neuer Therapeutika zu schaffen.

Das Verständnis von Selektivität und Spezifität bei Protein-Protein- und Protein-Ligand-Wechselenkungen in vivo stellt eine wichtige Herausforderung für die erfolgreiche Entwicklung neuer Therapeutika dar. Daher是Zellen生命中蛋白激酶研究小组的病理生理学研究领域的定位和选择性研究项目。这位王子就在这。在Tumorzellen or in Zellen des Immunsystems einzelne Kinasen während unterscheedlicher Differenzierungsstadien der Zelle gezielt ausschalten und die Reaktion der Zelle genau charakterisieren. Ein für das Vorhaben gezielt entwickelter Kinase-Inhibitor soll dazu über eine aromatische Different dStruktur mit der Ziel-Kinase zu einem fluoresierenden Inhibitor-Kinase-Komplex kovalenten reagieren.通过对Ziel激酶抑制剂的筛选，通过对抑制剂优化韦尔登的突变，使激酶的腺苷酸磷酸结合，从而提高激酶的生物活性。Die so über einen selektiven Inhibitor fluorenzmarkierte Kinase ließe sich im biologischen System detektieren und während einer ausgelösten Signalkaskade bezüglich ihrer Translokation，z.B.来自Zytoplasma zum Nukleus，im Zenzmikroskop verfolgen und würde dazu beitragen，zelluläre Transduktionswege zu erforschen。在T-Zellen的抗原刺激中，模型激酶是一种必需的酪氨酸激酶。该实验解决了一个直接测量垂直于动力学波动的问题，即测量一个分子的速度和信息，这是通过集合的中间部分来实现的。Dieser neuartige Anchorist geeignet entscheidende Fortschritte zu liefern，die zellulären Vorgänge im Detail zu verstehen und Grundlagen für die Entwicklung neuer Therapeutika zu schaffen.