Modulation der katalytischen Aktivität von SHP-1 und SHP-2 durch alternative Arten der Phosphopeptidbindung

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Ziel der vorangegangenen Förderperiode war es, Eigenschaften von SH2-Domänen-Liganden zu charakterisieren, die für eine gezielte Regulation der katalytischen Aktivität der Proteintyrosinphosphatasen SHP-1 und SHP-2 erforderlich sind. Diese strukturhomologen Phosphatasen sind im nativen Zustand durch Assoziation ihrer N-terminalen SH2-Domäne (N-SH2) an die katalytische Domäne inaktiv. Mit Hilfe verschiedener Ansätze ermittelten wir die topographischen und konformationellen Anforderungen an Phosphotyrosin-haltige Peptidliganden, deren Bindung an die N-SH2-Domäne die Stimulation oder Inhibierung der Phosphataseaktivität zur Folge hat. Diese Informationen sind essentiell für die Entwicklung neuartiger bivalenter Liganden, die im Mittelpunkt des angestrebten Projektes steht. Diese Verbindungen sind im Gegensatz zu den bisher dargestellten Liganden so konzipiert, dass sie sowohl mit der N-SH2 als auch mit der katalytischen Domäne interagieren. Dadurch soll eine noch effizientere Inhibierung der Phosphataseaktivität bewirkt werden, als es durch unsere monovalenten cyclischen Peptidliganden bisher möglich ist. Um die über diese synthetischen Verbindungen erreichte Modulation der Enzymaktivität für ein besseres Verständnis der biologischen Funktionen von SHP-1 und SHP-2 verfügbar zu machen, sollen ausgewählte Liganden mit Hilfe von Nanopartikeln in Zellen eingeschleust und im zellulären Umfeld untersucht werden.