Molecular therapy of liver failure by siRNA mediated inhibition of proapoptotic mediators and transduction of anti-apoptotic fusion proteins

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Das akute Leberversagen wird durch gut definierte molekulare Mechanismen vermittelt (TNFR1, Fas, TRAIL-DR5, p53, etc.). Im Rahmen dieses Vorhabens sollen die Signaltransduktionswege und Mediatoren, die an der Pathogenese des akuten Leberversagens beteiligt sind, durch RNA Interferenz und/oder durch Transduktion antiapoptotischer Fusionsproteine neutralisiert werden, um somit ein Leberversagen zu verhindern. Die unterschiedlichen therapeutischen Agentien (siRNAs, Fusionsproteine) sollen in Zellkultur und in vivo (in klinisch relevanten Tiermodellen) sowohl als Einzelsubstanzen, als auch in Kombinationstherapien, untersucht und optimiert werden. Ein wesentliches Ziel des Vorhabens ist dabei auch die Verbesserung der Aufnahme der therapeutischen Agentien in die Leber mit Hilfe von Transduktionsdomänen durch unterschiedliche regionale Applikationen (intraportal, intraarteriell). Durch die Optimierung der unterschiedlichen Verfahren soll die Prognose der Tiere im akuten Leberversagen deutlich verbessert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse aus den Tierversuchen sollen als Ausgangspunkt für anschließende klinische Studien dienen.