Untersuchung der Assemblierung und Subtypcharakterisierung von Liganden-gesteuerten Ionenkanälen

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Wegen ihrer guten Zugänglichkeit in der Plasmamembran und der vielfältigen gewebespezifischen Subtypen gewinnen Ionenkanäle zunehmend an Bedeutung als Zielstrukturen für die Entwicklung neuartiger Arzneistoffe. Aufgrund ihrer komplexen multimeren Struktur ist die native Zusammensetzung der meisten Ionenkanäle nicht bekannt. Diese Kenntnis ist jedoch wesentlich für die Entwicklung selektiver Liganden. In dem beantragten Projekt sollen am Beispiel von zwei pharmakologisch relevanten Liganden-gesteuerten Ionenkanalklassen, P2X-Rezeptoren und neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR), pharmakologische, biochemische und molekularbiologische Methoden kombiniert werden, um die Struktur und Funktion von Ionenkanälen möglichst in nativen Geweben zu untersuchen. Eine Strategie ist dabei die Weiterentwicklung von a-Conotoxinen zu optimierten pharmakologischen Werkzeugen zur Differenzierung der zahlreichen neuronalen nAChR-Subtypen. Zusätzlich sollen am Beispiel des P2X-Rezeptors biochemische Methoden zur Untersuchung der Struktur und Assemblierung solch oligomerer Membranproteine entwickelt und validiert werden.