Analyse der durch die hämatopoetische Progenitor Kinase (HPK) 1 modulierten T-Zell-Rezeptor/B-Zell-Rezeptor induzierten NF-kappaB-Aktivierung

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Die "Germinal Centre" Kinase HPK1 aktiviert - in Abhängigkeit von den gewählten Bedingungen - ein unterschiedliches Muster an Signalwegen, wodurch sie zu einem Schalter zwischen verschiedenen biologischen Effekten wird. In meiner Dissertation konnte ich zeigen, dass eine wichtige Funktion der HPK1 in T-Zellen nach TZR-Stimulation in der Kontrolle der Termination der Immunantwort und damit Homöostase des Immunsystems besteht. Während der Initiationsphase der T-Zell-Stimulierung werden nach schneller und transienter HPK1-Aktivierung pro- und anti-apoptotische Signale durch JNK- und NF-kB-Signalübertragungswege vermittelt. Durch die Akkumulation der C-terminalen HPK1-Spaltprodukte kommt es später zur Inhibierung der NF-kB-Aktivität und damit zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen den Überlebens- und Apoptose-stimulierenden Signalen zugunsten des Aktivierungs-induzierten Zelltodes (AICD). Ziel des vorgelegten Projektantrages ist die molekularbiologische Analyse der durch die HPK1 modulierten Immunrezeptor-vermittelten NF-kB-Aktivierung in T- und B-Zellen. Durch die dabei geplanten experimentellen Ansätze sollen insbesondere neue Erkenntnisse zum bisher nur unvollständig aufgeklärten Signaltransduktionsweg vom TZR bzw. BZR zur Aktivierung des IKK-Signalosoms gewonnen werden. Außerdem soll die genaue Lokalisation der HPK1 nach TZR-Stimulation innerhalb der Immunologischen Synapse untersucht werden. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuer, spezifisch immunmodulierender Pharmaka führen, die auf der Ebene der HPK1 zur Behandlung von NF-kB-vermittelten Autoimmunerkrankungen und lymphoiden Tumoren eingesetzt werden könnten.