計算機シミュレーションによるチャネルロドプシンの構造と機能の解析

本研究では、オプトジェネティクスにおいて、重要なツールとなるタンパク質ChRの３つの分子特性、1)イオン選択性、２）反応キネティクス、３）光吸収波長制御を計算機シミュレーションにより解析し、工学的応用からの要請に応じた分子設計へと役立てることを目的とした。（成果１）ChRの機能において、タンパク質内外を出入りする大量の水分子が重要な役割を果たす。それら水分子を計算精度よく取り扱うためには、量子化学的効果を計算に取り込む必要がある。しかし、水分子のダイナミクスにおいて理論的枠組みが存在しなかった。そこで本研究は、量子力学計算と古典力学計算を組み合わせたQM/MM法を発展させ、Size-Consistent Multipartitioning (SCMP) QM/MM法を開発した。これにより溶媒効果を初めて、量子力学的精度で取り込むことに成功した。同手法は、汎用性が高く様々な系や物理量の算出に応用が可能である。最初の応用として、水の赤外分光スペクトル計算に適用し、溶媒の量子力学的効果の重要性を実証した。（成果２）イオン選択性に重要な寄与を示すアミノ酸残基を特定し、それら変異体を作成して、陽イオンチャネルであるChRから陰イオンチャネルを生み出すことに成功した。この変異型ChRは、オプトジェネティクスにおいて神経シグナルのブッロッカーとして今後の利用に期待を集めている。また、ChRの活性部位の構造が類似タンパク質と比較して非常に柔軟性に富んでいることを発見し、特定のアミノ酸残基置換が活性部位のダイナミクスを通して、吸収波長を変化させることを解明した。当初３年を予定していた本研究は、研究遂行者の異動により１年２ヶ月で終了した。そのため、最終目標である開発した新しい手法を、ChRに適用するには至らなかったが、順調な研究の推移から今後の更なる展開が期待できる。

本研究では、オプトジェネティクスにおいて、重要なツールとなるタンパク質ChRの３つの分子特性、1)イオン選択性、２）反応キネティクス、３）光吸収波長制御を計算機シミュレーションにより解析し、工学的応用からの要請に応じた分子設計へと役立てることを目的とした。（成果１）ChRの機能において、タンパク質内外を出入りする大量の水分子が重要な役割を果たす。それら水分子を計算精度よく取り扱うためには、量子化学的効果を計算に取り込む必要がある。しかし、水分子のダイナミクスにおいて理論的枠組みが存在しなかった。そこで本研究は、量子力学計算と古典力学計算を組み合わせたQM/MM法を発展させ、Size-Consistent Multipartitioning (SCMP) QM/MM法を開発した。これにより溶媒効果を初めて、量子力学的精度で取り込むことに成功した。同手法は、汎用性が高く様々な系や物理量の算出に応用が可能である。最初の応用として、水の赤外分光スペクトル計算に適用し、溶媒の量子力学的効果の重要性を実証した。（成果２）イオン選択性に重要な寄与を示すアミノ酸残基を特定し、それら変異体を作成して、陽イオンチャネルであるChRから陰イオンチャネルを生み出すことに成功した。この変異型ChRは、オプトジェネティクスにおいて神経シグナルのブッロッカーとして今後の利用に期待を集めている。また、ChRの活性部位の構造が類似タンパク質と比較して非常に柔軟性に富んでいることを発見し、特定のアミノ酸残基置換が活性部位のダイナミクスを通して、吸収波長を変化させることを解明した。当初３年を予定していた本研究は、研究遂行者の異動により１年２ヶ月で終了した。そのため、最終目標である開発した新しい手法を、ChRに適用するには至らなかったが、順調な研究の推移から今後の更なる展開が期待できる。