ＸＣＲ１発現樹状細胞による腸管免疫制御機構の解明

本研究は、マウスのCD103+CD11b- 樹状細胞（DC）に焦点を当て、生体の恒常性維持や炎症性疾患における役割を明らかにするものである。このDCに選択的に発現するケモカイン受容体XCR1に着目し、XCR1+ DCを恒常的に欠失させるマウス（XCR1-DTAマウス）を作成した。このマウスでは、CD103+CD11b- DCが選択的かつ恒常的に欠失していた。XCR1-DTAマウスでは、腸管粘膜固有層（LP）および腸管上皮細胞間T細胞が顕著に減少しており、死細胞の割合が増加していた。また、LP のT細胞では、CD62Lの発現低下およびCD103の発現増加が障害されていた。さらに、デキストラン硫酸ナトリウムで誘導される腸炎症状が増悪した。次に、XCR1欠損マウスおよびXCR1のリガンドであるXCL1の欠損マウスでも、LPおよび腸管粘膜上皮細胞間T細胞が顕著に減少していた。また、野生型マウスにおいて、腸管粘膜T細胞はXCL1を高発現しており、XCR1+DCと密に相互作用していた。さらに、XCR1欠損マウスでは、LPのCD103+CD11b- DCのCCR7の発現が低下しており、XCR1あるいはXCL1の欠損マウスにおいて、CD103+CD11b- DCがLPでは増加し、腸管膜リンパ節では減少していることが明らかになった。以上の結果から、XCR1+ DCがXCR1-XCL1相互作用を中心とした腸管粘膜T細胞とのクロストークにより、腸管免疫の恒常性を維持していることが明らかとなった。本研究成果は、腸管免疫の恒常性を維持する新規の制御機構を提示しており、難治性腸疾患の病態解明、治療手段の獲得に向けて新たなアプローチを提示するものである。また、本研究過程で樹立した遺伝子改変マウスは、種々の炎症性疾患、代謝性疾患等の病態解明にも有用なモデルマウスであると考えられる。

本研究は、マウスのCD103+CD11b- 樹状細胞（DC）に焦点を当て、生体の恒常性維持や炎症性疾患における役割を明らかにするものである。このDCに選択的に発現するケモカイン受容体XCR1に着目し、XCR1+ DCを恒常的に欠失させるマウス（XCR1-DTAマウス）を作成した。このマウスでは、CD103+CD11b- DCが選択的かつ恒常的に欠失していた。XCR1-DTAマウスでは、腸管粘膜固有層（LP）および腸管上皮細胞間T細胞が顕著に減少しており、死細胞の割合が増加していた。また、LP のT細胞では、CD62Lの発現低下およびCD103の発現増加が障害されていた。さらに、デキストラン硫酸ナトリウムで誘導される腸炎症状が増悪した。次に、XCR1欠損マウスおよびXCR1のリガンドであるXCL1の欠損マウスでも、LPおよび腸管粘膜上皮細胞間T細胞が顕著に減少していた。また、野生型マウスにおいて、腸管粘膜T細胞はXCL1を高発現しており、XCR1+DCと密に相互作用していた。さらに、XCR1欠損マウスでは、LPのCD103+CD11b- DCのCCR7の発現が低下しており、XCR1あるいはXCL1の欠損マウスにおいて、CD103+CD11b- DCがLPでは増加し、腸管膜リンパ節では減少していることが明らかになった。以上の結果から、XCR1+ DCがXCR1-XCL1相互作用を中心とした腸管粘膜T細胞とのクロストークにより、腸管免疫の恒常性を維持していることが明らかとなった。本研究成果は、腸管免疫の恒常性を維持する新規の制御機構を提示しており、難治性腸疾患の病態解明、治療手段の獲得に向けて新たなアプローチを提示するものである。また、本研究過程で樹立した遺伝子改変マウスは、種々の炎症性疾患、代謝性疾患等の病態解明にも有用なモデルマウスであると考えられる。