生体と金属材料の相互作用による金属イオン溶出機構の解明

金属系生体材料からの金属イオンの溶出は医療機器自体の劣化や生体毒性に繋がるが、その詳細なメカニズムは未解明な部分が多い。本研究では、Ni イオンによる炎症応答に着目し、生体内での金属溶出の分子機構の解明、および金属溶出を抑制するための創薬標的の提案を目的とした。本研究の成果として、以下の知見を得た。①マウス背部皮下に Ni 線もしくは NiTi 線を埋入すると、Ni イオンの溶出と炎症応答が誘発された。②ステロイド性抗炎症薬 dexamethasone（Dex）の経口投与により、Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。③Ni 含有金属もしくは Ni イオンにより COX-2 および mPGES-1 の発現が誘導された。④COX の非選択的阻害薬 indomethacin（Ind）、もしくは COX-2 の選択的阻害薬 celecoxib（Cel）の経口投与により Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。⑤Ni 線埋入により乳酸産生経路の遺伝子発現が増加し、その発現は Dex、Ind、Cel の投与により抑制された。⑥Dex、Ind、Cel の投与は、Ni 線埋入周囲組織への白血球浸潤を抑制し、また好中球減少マウスでは Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。これらより Ni により誘導される COX-2 は、乳酸産生による金属周囲微小環境の pH の低下および好中球の浸潤増加を介して金属溶出を引き起こすことが示唆された。以上より、COX-2 は薬理学的に金属溶出を抑制するためのターゲットになりうると考えられた。工学、医工学分野が中心となって行われていた既存の金属溶出研究に対し、本研究では薬学的戦略でアプローチした。このような学際的研究により、金属溶出抑制のための新たな治療・予防概念を創出できたと考える。

金属系生体材料からの金属イオンの溶出は医療機器自体の劣化や生体毒性に繋がるが、その詳細なメカニズムは未解明な部分が多い。本研究では、Ni イオンによる炎症応答に着目し、生体内での金属溶出の分子機構の解明、および金属溶出を抑制するための創薬標的の提案を目的とした。本研究の成果として、以下の知見を得た。①マウス背部皮下に Ni 線もしくは NiTi 線を埋入すると、Ni イオンの溶出と炎症応答が誘発された。②ステロイド性抗炎症薬 dexamethasone（Dex）の経口投与により、Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。③Ni 含有金属もしくは Ni イオンにより COX-2 および mPGES-1 の発現が誘導された。④COX の非選択的阻害薬 indomethacin（Ind）、もしくは COX-2 の選択的阻害薬 celecoxib（Cel）の経口投与により Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。⑤Ni 線埋入により乳酸産生経路の遺伝子発現が増加し、その発現は Dex、Ind、Cel の投与により抑制された。⑥Dex、Ind、Cel の投与は、Ni 線埋入周囲組織への白血球浸潤を抑制し、また好中球減少マウスでは Ni 線からの Ni イオン溶出が抑制された。これらより Ni により誘導される COX-2 は、乳酸産生による金属周囲微小環境の pH の低下および好中球の浸潤増加を介して金属溶出を引き起こすことが示唆された。以上より、COX-2 は薬理学的に金属溶出を抑制するためのターゲットになりうると考えられた。工学、医工学分野が中心となって行われていた既存の金属溶出研究に対し、本研究では薬学的戦略でアプローチした。このような学際的研究により、金属溶出抑制のための新たな治療・予防概念を創出できたと考える。