抗菌薬併用下における細菌類の特殊な薬剤耐性化

与抗生素联合使用细菌的特殊耐药性

• 批准号: 15H04733
• 负责人: 鈴木 真吾
• 金额: $ 4.66万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15H04733/
• 关键词: 多剤耐性菌; 抗菌薬併用療法; 実験進化; ゲノム変異解析; タンパク質合成阻害剤; DNA複製阻害剤; 大腸菌; トレードオフ

本課題は、臨床現場にて問題となっている多剤耐性菌の出現を抑制するための効果的な抗菌薬併用療法の確立を目指し、実験進化的手法（ストレス強度を段階的に上げながら植え継ぎ培養を行い、ストレス耐性生物に進化させる手法）を用いて、どのような抗菌薬の組み合わせにおいて耐性化が抑制されるのか、その逆に耐性化が促進されてしまうのか解析した。さらには、得られた薬剤耐性菌のゲノム変異解析を行うことでその分子機構の解明にも取り組んだ。大腸菌を対象にタンパク質合成阻害剤であるアミカシン（AMK）およびクロラムフェニコール（CP）、DNA複製阻害剤のエノキサシン（ENX）の併用条件に加え、それぞれを単独で添加した進化実験も実施した。ちなみに代表者らの先行研究により、AMK&CPは耐性獲得間のトレードオフ、つまりAMK耐性株はCPに対して非常に弱くなってしまい、逆にCP耐性株はAMKに対して非常に弱くなってしまう現象を示し、AMKとENXも同様のトレードオフを、CPとENXはそのような耐性間のトレードオフを示さない組み合わせである。この進化実験を約1ヶ月間実施したところ、耐性間のトレードオフの関係にあるAMK&CP、AMK&ENX併用下においては大腸菌の薬剤耐性化が抑制されていた。この結果は、耐性間のトレードオフの関係にある抗菌薬を併用することで細菌類の耐性化を抑制することが可能であることを示している。また、耐性間のトレードオフの関係にないCP&ENXの併用下では、それぞれの抗菌薬を単独にて添加した実験進化に比してその耐性能を上昇させる耐性化の促進が観察された。そこで耐性化が促進されてしまう機構の解明を行うためにゲノム変異解析を行ったところ、ENX添加によるSOS応答の誘導により耐性化が促進されていることが示唆された。これらの成果は、多様な病原菌に対する抗菌薬併用療法の効果を予測するにあたり、非常に有用な知見となりうる。

This project aims to solve the problems of clinical field, inhibit the emergence of multi-drug resistant bacteria, and establish effective antimicrobial therapy. The resistance to antibiotics is inhibited and the resistance to antibiotics is promoted. In addition, the molecular structure of the resistant bacteria can be analyzed by molecular structure analysis. E. coli is the target of DNA replication inhibitor (CP) and DNA replication inhibitor (ENX). AMK and CP are resistant to CP and AMK is resistant to CP. This evolution has been implemented in about one month. The relationship between tolerance and resistance can be seen in the combination of AMK&CP and AMK&ENX, which inhibits the resistance of coliform bacteria to drugs. The results showed that the resistance of bacteria was inhibited by the combination of antibacterial agents. In addition, the development of tolerance was enhanced by the combination of CP and ENX. For example, if the tolerance is increased, the mechanism will be explained. If the tolerance is increased, the mechanism will be explained. If the tolerance is increased, the mechanism will be explained. If the tolerance is increased, the mechanism will be explained. If the tolerance is increased, the mechanism will be explained. The results of this study are very useful for predicting the effects of antimicrobial therapy on multiple pathogens.

项目成果

全自動実験進化システムによる多剤耐性菌の創出と進化プロセスの解析

使用全自动实验进化系统创建多重耐药细菌并分析进化过程

• 发表时间: 2015
• 作者: S. Suzuki;T. Horinouchi;C. Furusawa;鈴木真吾;鈴木真吾
• 通讯作者: 鈴木真吾

大腸菌の実験進化による適応進化ダイナミクスの解析

通过大肠杆菌的实验进化分析适应性进化动力学

• 发表时间: 2015
• 作者: 鈴木真吾;古澤力
• 通讯作者: 古澤力

実験進化による薬剤耐性菌の創出とオミクス解析を用いた耐性能推定

通过实验进化创建耐药细菌并使用组学分析估计耐药性

• 发表时间: 2015
• 作者: S. Suzuki;T. Horinouchi;C. Furusawa;鈴木真吾
• 通讯作者: 鈴木真吾

Suppression of antibiotic resistance acquisition by combined use of antibiotics

通过抗生素联合使用抑制抗生素耐药性的获得

• DOI: 10.1016/j.jbiosc.2015.02.003
• 发表时间: 2015
• 期刊: Jour. Biosci. Bioeng
• 作者: S. Suzuki;T. Horinouchi;C. Furusawa
• 通讯作者: C. Furusawa

Experimental evolution of antibiotic resistant Escherichia coli

抗生素耐药性大肠杆菌的实验进化

• 发表时间: 2015
• 作者: S. Suzuki;T. Horinouchi;C. Furusawa;鈴木真吾;鈴木真吾;Shingo Suzuki
• 通讯作者: Shingo Suzuki