ミトコンドリア機能変化による細胞分化決定機構の解析

线粒体功能变化导致的细胞分化决定机制分析

基本信息

批准号：
15F15111
负责人：
菅井学
金额：
$ 1.47万
依托单位：
University of Fukui (2016)Kyoto University (2015)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞分化は指示的なシグナルと、確率的な細胞内反応を統合的に判断して分化の方向が決定される事が知られている。活性化B細胞の分化決定も同様であり、試験管内での分化誘導系では確率的側面が良く見える実験系である事が知られていた。この分化誘導系を用いて、活性化B細胞の分化決定の確率的変化の実態を明らかにする目的にて、様々なパラメーターを検討し、形質細胞分化とクラススイッチ組換えに適した条件を検索した結果、活性酸素発生の変化が形質細胞分化とクラススイッチ組換えの振り分けに重要であることを見いだした。この時、ミトコンドリアで発生した活性酸素がヘムの合成を阻害することによって、それぞれの細胞系列への分化を決定していることも明らかになった。すなわち、細胞内で新規に合成されるヘムが、分化決定の初期因子としての機能を持つことを突き止めた。さらに、B細胞受容体刺激の下流で機能しているPI3KやAktを抑制することによって、ミトコンドリア機能が活性化されることと、その結果発生した活性酸素によって、クラススイッチが誘導され、形質細胞分化が抑制されることも見いだした（Jang et. al.Nat. Commns.2015）。この時も、結果としてヘム合成が抑制されることになるため、形質細胞分化の指示的なシグナルは、確率的な細胞内シグナルと同様、ヘム合成能というシグナルに変換され、統一的に解釈されている可能性が示唆された。このヘムによる細胞分化制御機構の一般性を検索する目的にて、細胞内ヘムを検出できるプローブの作成を試みた。

众所周知，细胞分化是通过整合指标信号和随机的细胞内反应来确定的。分化活化的B细胞的分化也是如此，众所周知，在体外诱导分化时，该实验系统具有良好的随机方面。使用这种分化诱导系统，检查了各种参数，并搜索了适合浆细胞分化和类转换重组的条件，因此，我们发现，活性氧的产生的变化对于分配等离子体细胞分化和类开关重组很重要。目前，还揭示了线粒体中产生的活性氧抑制血红素的合成，这决定了分化为每个细胞系的分化。换句话说，发现在细胞内新合成的Hemes是分化确定的初始因素。此外，我们发现线粒体功能通过抑制PI3K和AKT激活，而PI3K和AKT的功能是B细胞受体刺激的下游功能，并且导致的活性氧诱导了类别的开关并抑制浆细胞分化（Janget。Al.nat。Commn。2015）。目前，血红素的合成也被抑制，并建议将浆细胞分化的指令信号（如随机细胞内信号）转化为血红素合成能力的信号，这是均匀解释的。为了搜索通过血红素控制细胞分化的机制的一般性，我们试图创建能够检测细胞内血红素的探针。

项目成果

期刊论文数量（0）

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科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mitochondrial function provides instructive signals for activation-induced B-cell fates.

DOI：
10.1038/ncomms7750
发表时间：
2015-04-10
期刊：
NATURE COMMUNICATIONS
影响因子：
16.6
作者：
Jang, Kyoung-Jin;Mano, Hiroto;Aoki, Koji;Hayashi, Tatsunari;Muto, Akihiko;Nambu, Yukiko;Takahashi, Katsu;Itoh, Katsuhiko;Taketani, Shigeru;Nutt, Stephen L.;Igarashi, Kazuhiko;Shimizu, Akira;Sugai, Manabu
通讯作者：
Sugai, Manabu

ミトコンドリア機能変化による細胞分化決定機構の解析

线粒体功能变化决定细胞分化机制分析