アクチビンＢはイヌにおける貧血発症の引き金か？―炎症とヘプシジンの関与

激活素 B 会引发狗贫血吗？

• 批准号: 15J02394
• 负责人: 金森 耀平
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02394/
• 关键词: ヘプシジン; アクチビンB; 貧血; イヌ

炎症によるヘプシジン発現誘導機構の一つとして前年度に見出した、『炎症性サイトカインIL-1βによるヘプシジン発現誘導の分子機構』について、研究が完成し、IL-1βにより発現が亢進したC/EBPδがプロモーターに結合することで、ヘプシジン発現を誘導することを明らかにした。また、ラットのプロモーターはC/EBPδに対する反応性が低いために、IL-1βによるヘプシジン発現誘導が起きにくい可能性を示唆した。1年目、2年目に、ヒトやげっ歯類の細胞を利用し、アクチビンBによるヘプシジン発現の誘導の分子機構について蓄積した知見を基に、イヌ細胞におけるヘプシジン発現調節機構について検討した。イヌヘプシジンプロモーターをイヌ腎臓由来細胞株MDCK細胞に遺伝子導入し、ヘプシジン転写の評価を行った。ヒトやげっ歯類の細胞においてアクチビンBは転写因子Smad1/5/8を活性化することで、ヘプシジン遺伝子発現を誘導する。MDCK細胞において、Smad1/5/8のリン酸化を誘導する恒常活性型キナーゼALK3(QD)を過剰発現させることで、プロモーター活性の亢進が認められたことから、イヌにおいてもアクチビンBによるSmad1/5/8の活性化を介したヘプシジン発現調節系が存在することが示唆された。イヌ血漿中アクチビンBならびにヘプシジンを定量したが、今回のサンプルセットでは、血漿アクチビンB濃度とヘプシジン濃度には相関が認められなかった。個体間の鉄栄養状態やアクチビン以外のIL-1βなどサイトカインの相違が濃度の変動に大きく影響を与えた可能性が考えられ、品種、性別、鉄栄養状態の点において多様な背景のサンプルを限られたn数で分析した結果であるが、少なくとも、循環血中アクチビンBがヘプシジン発現を制御しないことを示唆することができた。

Inflammation に よ る ヘ プ シ ジ ン 発 induced institution の a つ now と し て out before annual に し た, "inflammatory サ イ ト カ イ ン IL - 1 beta に よ る ヘ プ シ ジ ン 発 induced の molecular institutions" に つ い て, research が し, IL - 1 beta に よ り 発 now が hyperthyroidism し た C/EBP delta が プ ロ モ ー タ ー に combining す る こ と で, ヘ プ シ ジ ン 発 now Youdaoplaceholder0 induces する とを とを to ら に に た た. ま た, ラ ッ ト の プ ロ モ ー タ ー は C/EBP delta に す seaborne る anti 応 sex low が い た め に, IL - 1 beta に よ る ヘ プ シ ジ ン 発 now by inducing が き に く を い possibility in stopping し た. 1 year, 2 years に, ヒ ト や げ っ 歯 を の cells using し, ア ク チ ビ ン B に よ る ヘ プ シ ジ ン 発 の induced の molecular institutions に つ い て accumulation し た knowledge を に, イ ヌ cells に お け る ヘ プ シ ジ ン 発 now adjusting mechanism に つ い て beg し 検 た. イ ヌ ヘ プ シ ジ ン プ ロ モ ー タ ー を イ ヌ routine renal origin cell line traces of MDCK cells に 伝 import し, ヘ プ シ ジ ン planning write の review 価 を line っ た. ヒ ト や げ っ 歯 の cells に お い て ア ク チ ビ ン B は planning write factor Smad1/5/8 を activeness す る こ と で, ヘ プ シ ジ ン heritage 伝 son 発 now を induced す る. MDCK cells に お い て, Smad1/5/8 の リ ン acidification induced す を る constant activity type キ ナ ー ゼ ALK3 (QD) を turning 発 now さ せ る こ と で, プ ロ モ ー タ ー active の hyperthyroidism が recognize め ら れ た こ と か ら, イ ヌ に お い て も ア ク チ ビ ン B に よ る Smad1/5/8 の activeness を interface し た ヘ プ シ ジ ン 発 The current regulatory system が exists する とが とが suggesting された. イ ヌ ア in plasma ク チ ビ ン B な ら び に ヘ プ シ ジ ン を quantitative し た が, today back to の サ ン プ ル セ ッ ト で は, plasma ア ク チ ビ ン B concentration と ヘ プ シ ジ ン concentration に は phase masato が recognize め ら れ な か っ た. の iron objects between individual tech students.their ownship to raise state や ア ク チ ビ ン outside の IL - 1 beta な ど サ イ ト カ イ ン の conceives が concentration の - moved に big き く influence を and え た possibility が exam え ら れ objects, species, gender, iron tech students.their ownship to raise state の point に お い て many others な background の サ ン プ ル を limit ら れ た n number で analysis し た results で あ る が, less な く と も, circulating blood ア ク チ ビ ン Bがヘプシジ を occurs を controls な とを とを indicates する とがで とがで た た た た た た た た た た た た た た た.

项目成果

炎症によるヘプシジン発現亢進の仲介因子アクチビンB

激活素 B，炎症引起的铁调素表达增加的介质

• 发表时间: 2016
• 作者: 金森耀平;杉山真言;橋本統;村上賢;松井徹;舟場正幸
• 通讯作者: 舟場正幸

ACTIVIN B PRODUCED BY SINUSOIDAL ENDOTHELIAL/KUPFFER CELLS IN RESPONSE TO INFLAMMATORY STIMULI INDUCES HEPCIDIN EXPRESSION THROUGH UNCANONICAL SIGNALING IN HEPATOCYTES

正弦内皮细胞/干枯细胞响应炎症刺激而产生的激活素 B 通过肝细胞中的异常信号转导诱导 HEPCIDIN 表达

• 发表时间: 2016
• 作者: Kanamori Y;Sugiyama M;Hashimoto O;Murakami M;Matsui T;Funaba M.
• 通讯作者: Funaba M.

IL-1betaはC/EBPファミリーを介して鉄代謝ペプチドであるヘプシジンの発現を誘導する

IL-1beta 通过 C/EBP 家族诱导铁调素（一种铁代谢肽）的表达

• 发表时间: 2015
• 作者: 金森耀平;村上賢;松井徹;舟場正幸
• 通讯作者: 舟場正幸

Role of a TPA-responsive element in BMP-mediated hepcidin transcription

TPA 响应元件在 BMP 介导的铁调素转录中的作用

• 发表时间: 2015
• 作者: Kanamori Y;Murakami M;Matsui T;Funaba M
• 通讯作者: Funaba M

Identification of novel bone morphogenetic protein- responsive elements in a hepcidin promoter

铁调素启动子中新型骨形态发生蛋白反应元件的鉴定

• DOI: 10.1002/1873-3468.12900
• 发表时间: 2017
• 期刊: FEBS Letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kanamori Yohei;Murakami Masaru;Matsui Tohru;Funaba Masayuki
• 通讯作者: Funaba Masayuki