ＮＡＳＨにおけるマクロファージ鉄代謝の病態生理的意義の解明

阐明巨噬细胞铁代谢在 NASH 中的病理生理学意义

• 批准号: 18J00710
• 负责人: 金森 耀平
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J00710/
• 关键词: NASH; 鉄代謝; リソソーム; 非アルコール性脂肪性肝炎

脂肪肝が進行すると、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を発症する。NASHでは、肝細胞死に応答してマクロファージがCD11c陽性に形質転換することで病態形成を促進するが、形質転換の機序には不明点が多い。一方、鉄代謝異常がNASH発症の引き金として指摘されているものの、詳細は不明である。本研究の目的は、マクロファージ鉄代謝がNASHの病態形成に及ぼす意義を明らかにすることである。脂肪肝を発症したマウスにデキストラン鉄を投与し、マクロファージを回収し、遺伝子発現を評価すると、CD11c, TNFa, CCL3等の炎症・線維化促進因子の発現誘導が亢進したことから、NASHの病態形成過程における肝マクロファージへの鉄負荷は炎症・線維化促進形質の獲得を増強し、NASHの病態形成を促進することが明らかになった。MiT/TFEファミリーはリソソームストレスに伴い細胞質から核に移行し、転写因子として標的遺伝子発現の調節を行う。昨年度までに、鉄負荷により培養マクロファージにおいてリソソームストレスが誘導されることを確認していたが、今回、脂肪肝を発症したマウスからマクロファージを分離し、in vitroで鉄負荷を行うとTFE3の核移行が誘導されることを見出した。よって、鉄によるリソソームストレスに応答し、MiT/TFEファミリーの活性化（核移行）が起こることが明らかになった。王冠様構造を構成するマクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化は、メチオニン・コリン欠乏食負荷によるマウスNASHモデルや、ヒトNASH肝においても認められた。NASH発症には多様な要因が関わると理解されており、発症に至る分子メカニズムにも多様性が想定されるが、本研究結果から、王冠様構造マクロファージにおけるMiT/TFEファミリーの活性化はNASHの発症機序として普遍的に関係する可能性が示唆される。

Fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) NASH is the most common cause of death in liver cells. CD11c-positive liver cells are characterized by an increased number of pathological changes. A prescription, iron metabolism abnormal NASH symptoms lead to gold, gold and silver, details are unknown. The purpose of this study is to clarify the pathogenesis of NASH and its significance. Fatty liver disease development, including iron production, recovery, evaluation, CD11c, TNFa, CCL3 and other inflammatory and linear maintenance promoting factors induced hyperactivity, NASH pathological formation process, iron load of liver disease, acquisition of inflammatory and linear maintenance promoting factors increased, NASH pathological formation promoted hyperactivity. MiT/TFE is responsible for the regulation of cytoplasmic nuclear migration, transcription factors and target gene expression. In the past year, the iron load in the culture was confirmed, and in the present, the fatty liver disease was isolated, and the iron load in the culture was confirmed. The activity of MiT/TFE in the field of nuclear migration has been investigated. The crown structure is composed of two parts: the first part is composed of three parts: the second part is composed of three parts: the third part is composed of three parts: the fourth part is composed of four parts: the fourth part is composed of four The results of this study indicate the possibility of a broad relationship between the molecular structure of the crown and the activation of the TFE molecule and the NASH pathogenesis.

项目成果

NASHにおける肝臓マクロファージの細胞内鉄含量と機能特性

NASH 中肝巨噬细胞的细胞内铁含量和功能特性

• 发表时间: 2019
• 作者: 金森耀平;田中都;伊藤美智子;越智梢;渡辺亜希子;菅波孝祥.
• 通讯作者: 菅波孝祥.

NASHの進行と肝臓マクロファージ鉄含量

NASH 进展与肝脏巨噬细胞铁含量

• 发表时间: 2019
• 作者: 金森耀平;田中都;伊藤美智子;越智梢;渡辺亜希子;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

非アルコール性脂肪肝炎とクッパー細胞鉄代謝

非酒精性脂肪性肝炎与库普弗细胞铁代谢

• 发表时间: 2020
• 作者: 金森耀平;田中都;伊藤美智子;越智梢;伊藤綾香;小川佳宏;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

鉄負荷による肝マクロファージの機能変容の機序解明；NASHの新たな病態メカニズム解明に向けて

阐明铁负荷引起的肝脏巨噬细胞功能变化的机制；旨在阐明 NASH 的新病理机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 金森耀平;田中都;伊藤美智子;越智梢;渡辺亜希子;菅波孝祥
• 通讯作者: 菅波孝祥

Iron-rich Kupffer cells exhibit phenotypic changes during the development of liver fibrosis in NASH.

• DOI: 10.1016/j.isci.2020.102032
• 发表时间: 2021-02-19
• 期刊: iScience
• 影响因子: 5.8
• 作者: Kanamori Y;Tanaka M;Itoh M;Ochi K;Ito A;Hidaka I;Sakaida I;Ogawa Y;Suganami T
• 通讯作者: Suganami T