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新規モデルマウスを用いた孤発性ＡＬＳ病態解明と新規治療薬の探索

利用新的小鼠模型阐明散发性 ALS 的病理学并寻找新的治疗药物

基本信息

批准号：
15J04805
负责人：
杉山香織
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の創薬研究には家族性原因遺伝子変異を導入したトランスジェニック動物の活用が主流だが、家族性ALSは全体の1割程度であり、残る9割は孤発性に発症する。孤発性ALSの病態を探るにあたり、孤発性ALS患者で減少が報告されているグルタミン酸輸送体を脊髄で欠損させたマウス(cKO)を作成し、脊髄運動ニューロン死及び麻痺を呈することを見出した。28年度までにcKOマウスの運動ニューロン死にAMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR)の過剰活性化、Ca2+依存性プロテアーゼのカルパインの過剰活性化が寄与すること、更にcKOの運動ニューロンは核の異常を呈することを見出してきた。そこで29年度では、核の異常が神経細胞死に与える影響について検証した。核膜孔複合体(NPC)は核膜に埋め込まれており、核ー細胞質間の輸送経路としての役割を果たす。cKOマウスではNPC構成タンパクの減少を呈したことから、核ー細胞質輸送が変化している可能性が考えられる。cKOマウスに核ー細胞質輸送を選択的に抑制するnuclear export inhibitorを1週間投与した結果、運動障害及び運動ニューロン死の進行を有意に抑制した。また、これまで短期投与で治療効果の得られた化合物を用いて6週間に渡る長期投与がcKOに与える影響を検討した結果、nuclear export inhibitorの治療効果は一過的だったが、AMPAR阻害剤、カルパイン阻害剤は長期的に運動障害及び運動ニューロン死の進行を抑制した。今年度の研究により、cKOの運動ニューロン死のカルパイン活性化後の下流カスケードの一端としてNPC構成タンパク分解と核ー細胞質輸送障害が関与しうる可能性を見出した。これらの成果をJournal of Neuroscience誌に原著論文として報告した。

The research on the genesis of ALS is focused on the introduction of familial genetic diversity into the animal population, and on the development of familial ALS in general. The disease of isolated ALS has been detected and reported in patients with isolated ALS. The results show that there is a decrease in the number of patients with isolated ALS, and that there is a decrease in the number of patients with isolated ALS. In 2008, the activity of AMPA type acid receptor (AMPAR) was over-activated and Ca2+-dependent, and the activity of AMPAR was over-activated. In the 29th year of the year, nuclear abnormalities have been proven to be affected by neuronal death and. The nuclear pore complex (NPC) is a nuclear membrane transport pathway. Since the decrease in the composition of NPC, the possibility of a change in nuclear-cytoplasmic transport has been explored. The nuclear export inhibitor is a selective inhibitor of nuclear cytoplasmic transport. The effects of short-term and long-term administration of the compound on the therapeutic effects were investigated during 6 weeks of administration. The effects of nuclear export inhibitor on the therapeutic effects were investigated during 6 weeks of administration. AMPAR inhibitors were used to inhibit the long-term motor impairment and motor death. This year's study revealed the possibility of a link between NPC formation and nuclear cytoplasmic transport impairment after activation of cKO. The Journal of Neuroscience reports the results of the original papers.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

グリア型グルタミン酸輸送体GLT１は減少させる時期によって異なる精神疾患様行動異常を惹起する

胶质细胞谷氨酸转运蛋白 GLT1 会根据其何时减少而导致不同的精神疾病样行为异常。

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
杉山香織;長岡大樹;相田知海;糸原重美;田中謙二;田中光一
通讯作者：
田中光一

GLT1 の減少は時期によって異なる行動異常を引き起こす

GLT1 减少会导致行为异常，具体情况随一年中的不同时间而变化

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
杉山香織;長岡大樹;相田知海;糸原重美;田中謙二;田中光一
通讯作者：
田中光一

Calpain-Dependent Degradation of Nucleoporins Contributes to Motor Neuron Death in a Mouse Model of Chronic Excitotoxicity

核孔蛋白的钙蛋白酶依赖性降解导致慢性兴奋性毒性小鼠模型中的运动神经元死亡

DOI：
10.1523/jneurosci.0730-17.2017
发表时间：
2017
期刊：
The Journal of Neuroscience
影响因子：
0
作者：
Sugiyama Kaori;Aida Tomomi;Nomura Masatoshi;Takayanagi Ryoichi;Zeilhofer Hanns U.;Tanaka Kohichi
通讯作者：
Tanaka Kohichi

グリア型グルタミン酸トランスポーターの減少は運動ニューロン死を引き起こす

神经胶质谷氨酸转运蛋白减少导致运动神经元死亡