抗うつ作用を有するセロトニン神経回路の同定とその可塑的変化の分子機構の解明

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①昨年度において、慢性社会的挫折ストレスマウスにおける薬理学的検討から、慢性社会的挫折ストレスモデルマウスにおけるうつ様行動の発現を確認し、セロトニン遊離薬であるフェンフルラミン投与によるうつ様行動の減弱を見いだした。本年度は、この抗うつ作用がセロトニン遊離上昇によるものであるか確認するために、セロトニン枯渇薬であるpCPAを前投与した際のフェンフルラミンの効果について検討した。その結果、pCPAによりフェンフルラミンの抗うつ作用が抑制されたことから、セロトニン遊離上昇が抗うつ作用に重要であることが示唆された。②セロトニン神経特異的なプロモーターを持つアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を新たに作製することで、以前使用していたレンチウイルスベクター（LV）よりも非常に強力な遺伝子発現が可能であることを確認した。一方でこのAAVではセロトニン神経への特異性が減少していたため、TPHプロモーター部位の最適化やウイルスタイターの最適化を行ったところ、改善が見られた。③Tph2-tTAマウスへtetO-GOI LVを投与することによりセロトニン神経特異的かつ十分な遺伝子発現が得られたことから、本マウスを用いてDRNセロトニン神経を光遺伝学的に刺激しながら、尾懸垂試験を行ったところ、抗うつ作用が確認された。現在このマウスを用いて神経投射先ごとの抗うつ作用の有無を検討しているところである。④マウスと同様にしてラットのセロトニン神経特異的なLVを作製し投与したところ、セロトニン神経特異的かつ機能的な光遺伝学的ツールの発現が確認された。そこで、DRNセロトニン神経を光刺激しながら各種行動試験を行ったところ、オープンフィールド試験における自発行動量変化や高架式十字迷路試験における不安様行動には変化は見られなかったが、強制水泳試験において抗うつ様効果が見られた。