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人為的エピゲノム改変によるＴ細胞の分化制御と抗腫瘍免疫応答

通过人工表观基因组修饰控制 T 细胞分化和抗肿瘤免疫反应

基本信息

批准号：
15J07566
负责人：
日比野沙奈
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

癌患者体内における制御性T細胞（Regulatory T cell : Treg）の増加が予後不良と相関していることが多数の癌種で報告されている。Tregにより形成された腫瘍微小環境の免疫抑制状態を解除し、癌細胞に対する免疫寛容を打破する方法を見出せれば、新たな癌治療戦略として期待できる。本研究ではTregの機能を選択的に阻害しうる標的分子として、Tregの発生及び機能維持に必須の転写因子である核内受容体Nr4aファミリー(Nr4a1/a2/a3)に着目した。Treg特異的にNr4a1/a2の発現を欠損したマウス（Nr4a1 fl/fl Nr4a2 fl/fl-Foxp3-cre、以下DcKOマウス）に同系統のマウス腫瘍細胞（ルイス肺癌細胞株3LL及び大腸癌細胞株MC38）を移植したところ、DcKOマウスでは野生型に比べて顕著な腫瘍増殖の抑制及びCD8+細胞傷害性T細胞 (Cytotoxic T lymphocytes : CTLs)を主体とした強力な抗腫瘍免疫応答の亢進が確認された。続いてNr4a阻害剤の探索を行った結果、抗癌剤 CamptothecinがNr4aの転写活性阻害剤、また既存のCyclooxygenase-2(COX-2)阻害剤がNr4aの発現阻害剤として機能しうることを見出した。これらの薬剤をマウス皮下腫瘍モデルに投与すると、両薬剤は相乗的にCD8+CTL依存的な抗腫瘍効果を示し、その作用はNr4aを介したTreg機能の阻害に依存することが確認された。以上のことから、Nr4a受容体は腫瘍微小環境下においてTregの機能維持を司ることで抗腫瘍免疫を抑制していること、逆にNr4aを阻害することでその抑制が解除され、抗腫瘍エフェクターT細胞の強力な活性化を誘導できることが示された。上記の研究成果は2018年3月Cancer Research誌に報告した。

The increase in Regulatory T cells (Treg) in cancer patients has been reported to be associated with post-administration adverse effects and is related to the majority of cancer types. Treg is used to form a tumor microenvironment and the immunosuppressive state is released, cancer cells are immune to containment, and the method of breaking it is seen, and a new cancer treatment strategy is expected. This study focused on the selection of target molecules that inhibit the function of Treg, as well as the development and maintenance of Treg function. The required factor is the nuclear receptor Nr4a (Nr4a1/a2/a3). Treg-specific Nr4a1/a2 Nr4a1 fl/fl Nr4a2 fl/fl-Foxp3-cre, the following DcKO MASK), the same system as the tumor cell line (MASK lung cancer cell line 3LL and colorectal cancer cell line The cell line MC38) has been transplanted into したところ, DcKO マウスでは wild-type に比べて顕suppressed tumor proliferation and inhibited CD8+ cell damage T cells (Cytotoxic T lymphocytes: CTLs) are mainly used to confirm the strong anti-tumor immune response and the hyperactivity of the immune response.続いてNr4a-blocking agent のExploration を行った results, anti-cancer agent Camptothecin is an active inhibitor of Nr4a, and it is an active inhibitor of Cyclooxygenase-2 (COX-2). The anti-CD8+CTL-dependent これらの薬剤をマウスsubcutaneous swelling モデルに was multiplied by すると and 両薬剤はThe effect of tumor is not shown, and the effect of Nr4a is introduced and the function of Treg is hindered. It depends on the confirmation. Above, the function of Nr4a receptor and Treg in micro-environment of tumor can be maintained and the anti-tumor immunity can be suppressed. Reverse Nr4a inhibits the release of inhibitory effects and inhibits the release of anti-tumor T cells and induces strong activation of T cells. The above research results are reported in the March 2018 Cancer Research Journal.