転写因子による好塩基球の分化・機能制御についての研究

转录因子调控嗜碱性粒细胞分化和功能的研究

• 批准号: 15J07928
• 负责人: 佐々木 悠
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J07928/
• 关键词: 単核貪食細胞; IRF8; エンハンサー; 慢性骨髄性白血病; 樹状細胞; 好塩基球

IRF8は樹状細胞（DC）、単球などの分化に必須の転写因子であり、IRF8による分化制御機構の破綻は慢性骨髄性白血病（CML）などの疾患に繋がる。我々はCMLの原因遺伝子（BCR-ABL）によってIRF8の発現が低下し、DCの分化が抑制されることを報告している。しかしながら、BCR-ABLによるIRF8抑制機構は未だに不明瞭である。また、定常状態におけるIRF8の発現量は分化段階によって緻密に制御されており、その発現量の違いが細胞の運命決定に重要と考えられる。我々は、転写開始点から離れた位置に存在し、転写を調節する領域（エンハンサー）に着目し、定常状態とBCR-ABL存在下におけるIRF8の発制御制機構について研究を行った。平成28年度までに、我々は培養細胞を用いてIrf8近傍に3つの活性化エンハンサー領域（E1、E2、E3）が存在することを明らかにした。平成29年度は、これらのエンハンサーが生体内においてどの分化段階で活性化するのかを検討した。IRF8はGMPにおいてわずかに発現しており、MDPへと分化が進む際に発現量が増加する。IRF8の発現はMDPがcMoPを経て単球へと分化する際には増加しないが、CDPを経てDCへと分化する際には発現が増加する。これらの細胞におけるエンハンサーについて調べた結果、E3は全ての前駆細胞で強く活性化し、DCでは弱い活性が見られること、E1は単核貪食細胞前駆細胞において強く活性化し、単球とGMPにおいては弱い活性が見られることが分かった。一方、E2はDCにおいてのみ活性化していた。従って、GMPにおいてE3がIrf8の発現を弱く誘導し、GMPから単核貪食細胞系へと分化が進む際にはE3とE1が協調して発現が増強、DCへと分化が進んだ際にはE2が、単球に分化が進んだ際にはE1がIrf8の発現を維持するのではないかと考えている。

IRF8 is an essential factor for dendritic cell (DC) differentiation, and IRF8 is an essential factor for differentiation and control of chronic osteoblastic leukemia (CML). We report that the development of IRF8 is lower and the differentiation of DC is inhibited due to CML gene (BCR-ABL). BCR-ABL-IRF-8-INHIBITION MECHANISM The expression of IRF8 in the steady state is important for cell fate determination in the differentiation stage, dense control, and abnormal expression. IRF8 control mechanism research is conducted in the presence of BCR-ABL in a steady state. In 2008, we used Irf8 to culture cells and activated them in three areas (E1, E2, E3). In 2009, the activity of the differentiation stage in the organism was discussed. IRF8 has increased its GMP, MDP and differentiation performance. The development of IRF8 increases when MDP and CDP are separated. E3 is fully activated in cells, DC is weakly activated in cells, E1 is fully activated in cells, GMP is weakly activated in cells. One side, E2 and DC are activated. The expression of E3 and Irf8 was weakly induced by GMP, and the expression of E3 and E1 was coordinated and increased during differentiation of pure-eating cell lines. The expression of E2 and Irf8 was maintained during differentiation of DC cells.

项目成果

A novel distal enhancer responsible for Irf8 expression in the mononuclear phagocyte lineage.

一种负责单核吞噬细胞谱系中 Irf8 表达的新型远端增强子。

• 发表时间: 2017
• 作者: Haruka Sasaki;Akira Nishiyama;Daisuke Kurotaki;Tomohiko Tamura
• 通讯作者: Tomohiko Tamura

BCR-ABLが誘導するIL-6は共存する非腫瘍性細胞におけるIRF8発現と樹状細胞分化を抑制する.

BCR-ABL 诱导的 IL-6 抑制共存非肿瘤细胞中的 IRF8 表达和树突状细胞分化。

• 发表时间: 2017
• 作者: 佐々木 悠;原田生起;金子尚史;西山 晃;市野素英;田村智彦
• 通讯作者: 田村智彦

Transcription Factor IRF8 Governs Enhancer Landscape Dynamics in Mononuclear Phagocyte Progenitors

• DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.048
• 发表时间: 2018-03-06
• 期刊: CELL REPORTS
• 影响因子: 8.8
• 作者: Kurotaki, Daisuke;Nakabayashi, Jun;Tamura, Tomohiko
• 通讯作者: Tamura, Tomohiko

A role of the transcription factor IRF8 in basophil and mast cell development

转录因子 IRF8 在嗜碱性粒细胞和肥大细胞发育中的作用

• 发表时间: 2015
• 作者: Sasaki H;Kurotaki D;Osato N;Sato H;Sasaki I;Koizumi S;Wang H;Kaneda C;Nishiyama A;Kaisho T;Aburatani H;Morse HC III;Ozato K;Tamura T
• 通讯作者: Tamura T

単核貪食細胞系におけるIRF8の発現に重要な新規遠位エンハンサーの同定.

鉴定对单核吞噬细胞系统中 IRF8 表达很重要的新型远端增强子。

• 发表时间: 2017
• 作者: 佐々木 悠;西山 晃;黒滝大翼;田村智彦
• 通讯作者: 田村智彦