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第３世代の閉塞性肺疾患モデルを用いた新規創薬ターゲットの探索及びその評価

使用第三代阻塞性肺疾病模型寻找新的药物发现靶点并对其进行评估

基本信息

批准号：
15J09420
负责人：
亀井竣輔
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J09420/
关键词：
閉塞性肺疾患亜鉛スプライシング lncRNA 粘液炎症閉塞性肺疾患モデル亜鉛輸送炎症・過剰粘液産生第3世代βENaC-Tgマウス亜鉛トランスポーターZIP2 スプライシング異常トランスクリプトームアレイ ZIP2欠損気道上皮細胞 ZIP2過剰発現気道上皮細胞

项目摘要

採用者は，本分野が確立した閉塞性肺疾患モデルマウスから見出した，亜鉛トランスポーターZIP2のスプライシング異常と亜鉛輸送異常に関しての解析を行うと同時に，トランスクリプトーム解析から見出した非コード長鎖RNA（lncRNA）に関する検討を行った．①　閉塞性肺疾患の気道上皮ではZIP2に加えて，ZIP4 / ZIP8 / ZIP10 / ZIP14などの亜鉛トランスポーターが，ZIP2と協調することで細胞内亜鉛量減少にはたらき，これが閉塞性肺疾患の主徴である粘液過剰産生に影響することを明らかにした．また，ZIP2スプライシングバリアント，ΔC-ZIP2タンパク質がZIP2の機能非依存的にβENaCの転写や活性を亢進することを明らかにした．βENaCの機能亢進は亜鉛量減少同様，粘液過剰産生を引き起こす因子であることから，ZIP2スプライシング異常を中心に閉塞性肺疾患の粘液産生制御メカニズムの一端を解明することができた．②　上記の発見を踏まえ，閉塞性肺疾患モデルマウスに対して，細胞内亜鉛量減少を標的に，臨床においても亜鉛補給に用いられるポラプレジンク投与による亜鉛補給実験を行った．その結果，ポラプレジンクの投与が上記モデルの肺気腫病態を一部改善することを明らかにした．③　病態モデルの気道上皮細胞から同定した，linc-SUMF1-2というlncRNAが数多くの遺伝子発現を調節することが明らかになった．また，linc-SUMF1-2によって制御を受ける因子には，炎症や細胞増殖等に関わる因子が含まれ，閉塞性肺疾患における気道上皮の炎症や異形成にlinc-SUMF1-2が重要な役割を持つことが示された．

The analysis of abnormal lead transport and abnormal lead transport in ZIP2 was carried out simultaneously with the analysis of abnormal long chain RNA (lncRNA). 1. Pathway epithelium of red lung disease: ZIP2, ZIP4 / ZIP8 / ZIP10 / ZIP14, ZIP2, ZIP4, ZIP 8 / ZIP10 / ZIP14, ZIP 4/ ZIP8/ZIP 8/ZIP 10/ZIP 14, ZIP 4/ZIP 4/ZIP 8/ZIP 10/ZIP 10/ZIP 14, ZIP 4/ZIP 8/ZIP 4/ZIP ZIP2 is functionally independent and βENaC is active.βENaC hyperfunction and lead reduction are the same, mucus excess production is the cause of this factor, ZIP2 is abnormal, red lung disease mucus production control is the cause of this factor. 2. The above mentioned findings indicate that lead supplementation in clinical practice is a major cause of lung disease. As a result, the number of patients with lung cancer increased significantly. (3) Pathological changes in epithelial cells of the respiratory tract are regulated by the expression of multiple genes in linc-SUMF1 -2 and lncRNA. Linc-SUMF 1 - 2 is an important factor in the development of inflammatory cell proliferation in red lung diseases.