Ｃｌａｕｄｉｎ－５　ｂｉｎｄｅｒによる薬物脳内移行性向上戦略の確立

使用 Claudin-5 粘合剂建立改善药物进入大脑的策略

• 批准号: 15J10065
• 负责人: 橋本 洋佑
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J10065/
• 关键词: Claudin-5; 抗体; 血液脳関門

本研究は、claudin-5 binderを用いて血液脳関門を制御し、薬物をより脳に送達させる戦略の確立を行うことを目的とする。本提案は、claudin binderを用いることで、claudinにより構成された細胞間隙密着機構であるtight junctionが可逆的に制御され、細胞間隙を介した薬物輸送を可能とする、という当研究室が明らかにしてきた知見に基づく。特にclaudin-5は、血液脳関門を構成する脳内血管内皮細胞で高発現しており、その欠失は特定の分子量以下の分子の透過を許容する血液脳関門を形成することが分かっている。本研究を遂行するためには、claudin-5の細胞外領域に特異的に結合するbinderの取得が必要不可欠である。本研究では、claudin-5を膜表面に有するプロテオリポソームを免疫することで、世界初となるclaudin-5特異的binderであるモノクローナル抗claudin-5抗体を複数クローン作製することに成功した。続いて、取得した抗体の中で最もヒトclaudin-5への結合親和性が高い2B12と名付けた抗体のバリア制御活性を、市販されている血液脳関門を模倣した培養系を用いて評価した。その結果、2B12を500 ug/mLの濃度で処置した場合、この模倣系の経内皮電気抵抗値を50%近く低下させることが分かった。本研究で得られた抗claudin-5抗体は、世界初のclaudin-5特異的binderであり、かつ、血液脳関門のバリアを緩める活性を持つことが分かった。今後は、本研究で得られた抗体及び抗体を用いて作製したclaudin-5 binderを用いて、claudin-5 binderによって血液脳関門の透過性を向上させ、脳内への薬物の移行量を向上させることが実際に動物モデルで可能であるかを評価して行く予定である。

This study は, claudin - 5 binder を with い て blood 脳 masato door を suppression し, 薬 を よ り 脳 に served さ せ る 戦 slightly の line established を う こ と を purpose と す る. This proposal は, claudin binder を with い る こ と で, claudin に よ り constitute さ れ た intercellular indiscrete institutions で あ る tight junction が reversible に suppression さ れ, intercellular を interface し た 薬 material conveying を may と す る, と い う when laboratory が Ming ら か に し て き た knowledge に base づ く. Special に claudin - 5 は, blood 脳 masato door を constitute す る 脳 で high endothelial cells within the 発 now し て お り, そ の owe は の specific molecular weight loss under の molecular の through を allowable す る blood 脳 masato door を form す る こ と が points か っ て い る. を carries out this study す る た め に は, claudin - 5 の extracellular domain に specific に combining す る binder の obtain が need not owe で あ る. This study で は, claudin - 5 を membrane surface に す る プ ロ テ オ リ ポ ソ ー ム を immune す る こ と で, at the beginning of the world と な る claudin - 5 specific binder で あ る モ ノ ク ロ ー ナ ル claudin resistance - 5 antibody を plural ク ロ ー ン cropping す る こ と に successful し た. 続 い て, get し た antibody の で the most も ヒ ト claudin - 5 へ の combined with high affinity が い 2 b12 と name pay け た antibody の バ リ ア を suppression activity, city vendor さ れ て い る blood 脳 masato door を imitate し を た training department with い て review 価 し た. B12 を そ の results and 2 500 ug/mL の concentration で 処 buy し た occasions, こ の imitation is の 経 endothelial electric 気 resistance numerical を nearly 50% low く さ せ る こ と が points か っ た. This study で have ら れ た claudin - 5 antibody は resistance, at the beginning of the world の claudin - 5 specific binder で あ り, か つ, blood 脳 masato door の バ リ ア を slow め る active を hold つ こ と が points か っ た. In the future, られた, the られた antibody obtained in this study で and the び antibody を were prepared using て て, and the <s:1> たclaudin-5 binderを was prepared using で て and claudin-5 Binder に よ っ て blood 脳 masato door の upward through sexual を さ せ, 脳 へ の 薬 content の upward migration quantity を さ せ る こ と が be interstate に animal モ デ ル で may で あ る か を review 価 し て line く designated で あ る.

项目成果

Efficacy and safety evaluation of claudin-4-targeted antitumor therapy using a human and mouse cross-reactive monoclonal antibody.

• DOI: 10.1002/prp2.266
• 发表时间: 2016-10
• 期刊: PHARMACOLOGY RESEARCH & PERSPECTIVES
• 影响因子: 2.6
• 作者: Hashimoto, Yosuke;Kawahigashi, Yumi;Hata, Tomoyuki;Li, Xiangru;Watari, Akihiro;Tada, Minoru;Ishii-Watabe, Akiko;Okada, Yoshiaki;Doi, Takefumi;Fukasawa, Masayoshi;Kuniyasu, Hiroki;Yagi, Kiyohito;Kondoh, Masuo
• 通讯作者: Kondoh, Masuo

Safety profile and anti-tumor activity of a new generated human/mouse cross-reactive Anti-claudin-4 monoclonal antibody in mice

新型人/小鼠交叉反应性抗claudin-4单克隆抗体在小鼠体内的安全性和抗肿瘤活性

• 发表时间: 2015
• 作者: Y. Hashimoto;Y. Kawahigashi;T. Hata;Y. Kimura;A. Watari;M. Kondoh;K. Yagi
• 通讯作者: K. Yagi

和光純薬時報

和光纯药新闻

• 发表时间: 2015
• 作者: 橋本洋佑;八木清仁;近藤昌夫
• 通讯作者: 近藤昌夫

Claudin 5抗体、及びその抗体を含有する医薬

密蛋白5抗体及含有该抗体的药物

• 发表时间: 2016