Zelluläre Mechanismen im Pull-Prinzip

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Nach dem „Energy on demand“-Konzept decken Neurone ihren Energiebedarf durch die bevorzugte Aufnahme von Laktat, welches von Astrozyten bedarfsabhängig zur Verfügung gestellt wird. Die zellulären Mechanismen, welche die erhöhte glykolytische Kapazität der Astrozyten regulieren, sind ungeklärt. Wir hypothetisieren, dass Hypoxie-induzierbare Faktoren 194 (HIFs), von denen drei Subtypen (HIF-1, HIF-2 und HIF-3) bekannt sind, hierbei eine Schlüsselrolle spielen. HIF-1 steigert als selektiver Transkriptionsfaktor die Produktion von Laktat durch Induktion glykolytischer Enzyme und erhöht die Verfügbarkeit von Pyruvat zur Laktat-Bildung durch indirekte Hemmung der Pyruvatdehydrogenase. Außerdem wird die Aufnahme von Glukose und die Freisetzung von Laktat durch Induktion spezifischer Glukoseund Laktat-Transporter gesteigert. Um eine mögliche Rolle des HIF-Systems bei der zentralnervösen Regulation des Glukose-Metabolismus zu untersuchen, wollen wir die folgenden Fragen bearbeiten: 1.) Sind HIFs und HIF-Zielgene in Neuronen und Astrozyten unterschiedlich exprimiert und wie wird diese Expression reguliert? 2.) Welche Rolle spielen HIFs für die differentielle Aktivierung glykolytischer Enzyme in Neuronen und Astrozyten? Dazu soll die Expression und Regulation von HIF und HIF-Zielgenen im Gehirn gesunder bzw. adipöser und/oder diabetischer Ratten sowie in Primärkulturen von Neuronen und Astrozyten untersucht werden. Durch molekularbiologische Interventionen sollen die Expression gezielt manipuliert und zelluläre Konsequenzen analysiert werden. Diese Studien könnten molekulare Mechanismen, die dem „Pull-Prinzip zugrunde liegen, aufzeigen und Aufschluss über mögliche Störungen bei Adipositas/Diabetes geben.