Molekulare Determinanten und zelluläre Mechanismen bei der stammspezifischen Ausbreitung des pathologischen Prionproteins PrPSc im Säugerorganismus

点击翻译按钮获取中文摘要

Transmissible spongiforme Enzephalopathien werden nach der Prion-Hypothese von Erregern ausgelöst, die hauptsächlich, wenn nicht ausschließlich, aus einer fehlgefalteten infektiösen Form des Prionproteins (PrPSc) bestehen. TSE-Erreger, oder Prionen, treten in Form distinkter Stämme auf, und steuern jeweils spezifische, zum Teil unterschiedliche Neuronenpopulationen im Hirn an. Die Prionhypothese postuliert, dass die stamm-spezifische pathogenetische Information von TSE-Erregern in der Faltung bzw. Aggregation oder der Glyko-sylierung des PrPSc verschlüsselt ist. Vor diesem Hintergrund soll im beantragten Projekt in Hamstern unter-sucht werden, ob und wie Änderungen in der Sekundär- und Aggregatstruktur des pathologischen Prionpro-teins verschiedener hamster-adaptierter TSE-Erregerstämme, das neuronale „Targeting“ von Prionen im Gehirn beeinflussen. Ferner soll erforscht werden, wie die Erregerausbreitung über synaptische Kontakte und die Infektion der angesteuerten Neuronen bei unterschiedlichen Prionstämmen erfolgt. Dazu ist vorgesehen, in Nagermodellen am Beispiel neuromuskulärer Endplatten auf ultrastruktureller Ebene zu untersuchen, in welchen zellulären Kompartimenten das stammspezifische PrPSc jeweils lokalisiert ist. Daneben soll in Hamstern aufgeklärt werden, ob das infizierende stammspezifische PrPSc jeweils in Neuronen eingeschleust werden muss, um dort eine Infektion auszulösen, oder ob dafür ggf. lediglich ein Kontakt mit der Zelloberfläche ausreicht.