腫瘍由来のエクソソームが癌悪液質をおこすメカニズムの検討

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究課題では、腫瘍細胞そのものや、腫瘍細胞が放出するエクソソーム表面に露出するホスファチジルセリン（PS）に着目し、露出した PS を介してマクロファージ活性化が調節され、癌悪液質の発症に関わる経路を検討する。本年度は、アポトーシス細胞においてPS の露出を実行するスクランブラーゼのノックアウトマウスを用いて検討を進めた。まず、スクランブラーゼ活性を持つXkr4・Xkr8・Xkr9のうち、免疫細胞（Tリンパ球・Bリンパ球・好中球）ではXkr8の発現が優位であり、Xkr8ノックアウトマウスより調整した免疫細胞にアポトーシスを誘導するとPS露出が遅れることを明らかにした。この結果は、これら免疫細胞ではアポトーシス時にXkr8依存的にPS露出することを示すものである。次に、Xkr8ノックアウトによりPS露出が阻害されたアポトーシス細胞は、マクロファージに速やかに貪食されないことを明らかにした。この所見に一致して、Xkr8ノックアウトマウス生体内では、デキサメタゾン投与後の胸腺中TUNEL陽性細胞の増加や、Zymosan投与後の腹腔内好中球の増加のように、アポトーシス細胞が貪食されずに残留することを示した。そして、MRL系統メスのXkr8ノックアウトマウスでは、自己抗体価上昇、糸球体への免疫複合体沈着といったSLE様の病態が観察され、アポトーシス細胞が適切に除去されないことが原因と考えられた。本研究はアポトーシス細胞のXkr8依存的なPS露出の生理的意義を明らかにした点で大きな進展があった。しかし、現段階では癌悪液質の病態との関連は解明できておらず、今後の検討課題である。