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薬物代謝関連遺伝子の発現における転写後調節の役割

转录后调控在药物代谢相关基因表达中的作用

基本信息

批准号：
16J00832
负责人：
中野正隆
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J00832/
关键词：
RNA編集薬物代謝 microRNA

项目摘要

A-to-I RNA編集はRNA上のアデノシンがadenosine deaminase acting on RNA (ADAR) 1またはADAR2によってイノシンに置換される転写後修飾である。本研究では、RNA編集がヒトにおける薬物代謝関連遺伝子の発現と機能に与える影響を解明することを目的とした。分化型HepaRG細胞において、siRNA導入によるADAR1またはADAR2のタンパク質発現量の低下を確認した上で、主要薬物代謝酵素であるシトクロムP450 (CYP) の各分子種のmRNA発現量を評価した。ADAR1ノックダウンによってCYP3A4 mRNAの顕著な発現増加が認められたことから、CYP3A4はADAR1による強い負の発現制御を受けることが示された。ADARsノックダウンによるCYP3A4 mRNA安定性の変化は認められなかったことから、ADAR1はCYP3A4の発現を転写レベルで制御することが示された。CYP3A4の発現を転写レベルで正に制御することが知られている恒常的アンドロスタン受容体 (CAR)のmRNAおよびタンパク質発現量がADAR1ノックダウンによって増加したことから、ADAR1がCARの発現を負に制御することがADAR1ノックダウンによるCYP3A4発現増加の一因である可能性が示唆された。また、この負の発現制御において、ADAR1がCAR mRNAのスプライシングを変化させている可能性が示唆された。以上より、RNA編集酵素ADARは主要薬物代謝酵素であるCYP分子種およびその発現を制御する転写因子であるCARの発現を制御することが示され、ヒトにおける薬物代謝制御におけるRNA編集の重要性について有用な知見を得ることが出来た。

A-to-I RNA editingはRNA上のアデノシンがadenosine deaminase acting on RNA (ADAR) 1またはADAR2によってイノシンにsubstitutionされる転written post-modificationである. The purpose of this study is to clarify the relationship between RNA collection and metabolism and its effects on metabolism. Differentiated HepaRG cellsにおいて、siRNA introductionによるADAR1またはADAR2 Confirmation of low quality and quantity of のタンパクした上で、Main drug metabolizing enzyme であるシトクロムP450 (CYP) The actual amount of mRNA of each molecular species is evaluated. ADAR1ノックダウンによってCYP3A4 The mRNA is strong and negative, and the expression of CYP3A4 and ADAR1 is high. ADARsノックダウンによるCYP3A4 The stability of mRNA has been changed, and the stability of ADAR1 and CYP3A4 has been improved. CYP3A4's current and permanent receptor (CAR)のmRNAおよびタンパク性発现quantityがADAR1ノックダウンによって嗗加したことから、ADAR1がCA Rの発appearsをnegativeにcontrolすることがADAR1ノックダウンによるCYP3A4発appears to increaseの一causalであるpossibilityがshows instigationされた.また, このnegative の発开户において, ADAR1 がCAR mRNA のスプライシングを変化させている possibility がshows instructing された. Above, the RNA editing enzyme ADAR is the main metabolic enzyme and the CYP molecular species is controlled by the RNA editing factor CAR The importance of the control of metabolism and the importance of RNA compilation and the usefulness of knowledge and knowledge are revealed.