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薬物代謝関連遺伝子の発現における転写後調節の役割

转录后调控在药物代谢相关基因表达中的作用

基本信息

批准号：
16J00832
负责人：
中野正隆
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J00832/
关键词：
RNA編集薬物代謝 microRNA

项目摘要

A-to-I RNA編集はRNA上のアデノシンがadenosine deaminase acting on RNA (ADAR) 1またはADAR2によってイノシンに置換される転写後修飾である。本研究では、RNA編集がヒトにおける薬物代謝関連遺伝子の発現と機能に与える影響を解明することを目的とした。分化型HepaRG細胞において、siRNA導入によるADAR1またはADAR2のタンパク質発現量の低下を確認した上で、主要薬物代謝酵素であるシトクロムP450 (CYP) の各分子種のmRNA発現量を評価した。ADAR1ノックダウンによってCYP3A4 mRNAの顕著な発現増加が認められたことから、CYP3A4はADAR1による強い負の発現制御を受けることが示された。ADARsノックダウンによるCYP3A4 mRNA安定性の変化は認められなかったことから、ADAR1はCYP3A4の発現を転写レベルで制御することが示された。CYP3A4の発現を転写レベルで正に制御することが知られている恒常的アンドロスタン受容体 (CAR)のmRNAおよびタンパク質発現量がADAR1ノックダウンによって増加したことから、ADAR1がCARの発現を負に制御することがADAR1ノックダウンによるCYP3A4発現増加の一因である可能性が示唆された。また、この負の発現制御において、ADAR1がCAR mRNAのスプライシングを変化させている可能性が示唆された。以上より、RNA編集酵素ADARは主要薬物代謝酵素であるCYP分子種およびその発現を制御する転写因子であるCARの発現を制御することが示され、ヒトにおける薬物代謝制御におけるRNA編集の重要性について有用な知見を得ることが出来た。

A-to-I RNA Assembly RNA is modified by adenosine deaminase acting on RNA (ADAR) 1 and ADAR2. The purpose of this study is to clarify the role of RNA in the development of metabolism-related genes In differentiated HepaRG cells, mRNA expression levels of ADAR1 and ADAR2 were evaluated for each molecular species of the major metabolizing enzyme P450 (CYP) after siRNA introduction. ADAR1 gene expression is regulated by CYP3A4 mRNA. ADARs have been shown to regulate CYP3A4 mRNA stability, and ADAR1 has been shown to regulate CYP3A4 mRNA expression. CYP3A4 mRNA expression is positively controlled by ADAR1 mRNA expression, and CYP3A4 mRNA expression is negatively controlled by ADAR1 mRNA expression, indicating the likelihood of increased CYP3A4 mRNA expression. The possibility that ADAR1 could be transformed into CAR mRNA was also demonstrated. The RNA editing enzyme ADAR is a key factor in the regulation of CYP molecular species and their production. It is important to understand the importance of RNA editing in the regulation of CYP molecular species and their production.