Untersuchungen zur Adiponectin Signaltransduktion in Hepatozyten

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Adiponectin ist ein vom Fettgewebe freigesetztes Protein welches vor Insulinresistenz und assoziierten Erkrankungen der Leber schützt. Vermittelt wird die Aktivität von Adiponectin durch die Rezeptoren AdipoR1 und AdipoR2, die Effekte von Adiponectin in hepatischen Zellen und die Signaltransduktion sind jedoch bisher wenig untersucht. In Vorabeiten wurden etwa 300 Gene identifiziert, die durch die hochmolekulare Form von Adiponectin reguliert werden und für einen Teil davon die Expression auf mRNA bzw. Proteinebene bestätigt. Diese Analysen sollen für die restlichen Gene fortgeführt werden mit dem Ziel, weitere koregulierte Gengruppen, wie bereits für die HNF4-α regulierten Gene gezeigt, zu identifizieren und die beteiligten Signalwege aufzudecken. Desweiteren soll untersucht werden, ob diese Gene/Proteine als Markerproteine für eine Fettleber bzw. Leberfibrose verwendet werden können. Syntrophin α (SNA) und Syntrophin β2 (SNB2) wurden als mit AdipoR1 und AdipoR2 interagierende Proteine identifiziert. Die Defizienz der Syntrophine resultiert in einer veränderten Adiponectinrezep-torexpression sowohl in-vitro als auch in-vivo. Die SNA-defiziente Maus zeigt trotz einer verbesserten Insulinsensitivität eine gestörte Glukosetoleranz, während die SNB2 defiziente Maus eine mässige Insulinresistenz entwickelt. Die gleichzeitige Deletion beider Syntrophine resultiert in einer normalen Glukosetoleranz. In weiteren Experimenten soll die Rolle der Syntrophine in der Glukosehomeostase und der Signaltransduktion von Adiponectin geklärt werden. Dies beinhaltet metabolische Studien in den Knock-out Tieren und molekulare Analysen vor allem in der Leber und in-vitro Experimente.