大脳皮質発達障害を基盤とする知的障害の包括的病態機能解析

基于大脑皮质发育障碍的智力障碍综合病理功能分析

• 批准号: 16J06511
• 负责人: 浜田 奈々子
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J06511/
• 关键词: Phactr1; ウエスト症候群; phactr1; munc18-1; Munc18-1

PHACTR1はアクチンおよび脱リン酸化酵素(PP1)と結合する蛋白質で、シナプス機能や樹状突起・軸索の形態維持に関与すると考えられている。当施設の中央病院と昭和大学で、知的障害を伴うWest syndromeの患者においてPHACTR1の新規de novo変異が同定された。大脳発達におけるPHACTR1の生理機能も、遺伝子変異がもたらすてんかん、知的障害の病態メカニズムも全く不明であるため、PHACTR1が神経発達と神経回路網の形成に果たす役割、およびその機能障害が大脳皮質発生異常を引き起こす分子メカニズムの解明を目指し、解析を行った。昨年度までに、マウス子宮内胎仔脳遺伝子導入法を用いてPHACTR1の発現抑制、患者由来の変異蛋白質過剰発現を行ったところ、いずれにおいても神経細胞移動、樹状突起形成が著しく障害されることを確認した。今年度は、変異体がドミナントネガティヴ効果により障害を引き起こしているのか、もしくは別の作用によるものかを検証した。Phactr1の発現抑制、変異体過剰発現のベクター濃度を下げ、移動障害が出ない濃度を決め、次にその濃度でRNAiベクターと変異体発現ベクターを組み合わせ、遺伝子導入したところ、神経細胞移動障害が観察されたことから、患者より見出された変異PHACTR1はドミナントネガティブ機能を有していることが証明された。また樹状突起形成障害においてはドミナントネガティブ効果が見られなかったため、変異体の発現を調べた結果、発現が低下していることがわかった。変異タンパク質は構造的に不安定で、長期的条件下では分解され、発現が低く保たれている可能性が考えられた。

PHACTR1 dehydration enzyme (PP1) and binding proteinで, シナプス function is to maintain the form of dendritic processes and axons and すると卡えられている. When the facility is located at the Central Hospital and Showa University, the patients with West syndrome and the known disorders are treated with the new regulations of PHACTR1, novo changes and differences. The physiological function of PHACTR1, the physiological function of PHACTR1, and the physiological function of PHACTR1 are different.んかん、The obstacle of knowledge のメカニズムも全くUnknown であるため、PHACTR1が神経発达 と神経circuit network 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　至 　 Number 的　　　　　　　　　的　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 banksａｌ by Abnormalities in cortical dysplasia are caused by molecular analysis and analysis. Last year, the method of introducing intrauterine fetal endothelial cells using the method of intrauterine PHACTR1 was used to suppress the abnormal protein of PHACTR1 and the origin of the patient. The movement of cells and the formation of dendritic protrusions are confirmed by the movement of cells and the formation of dendritic processes. This year's は, 変different body がドミナントネガティヴ effect により hinderance をinduced きIt plays the role of こしているのか、もしくは比のによるものかを検证した. Phactr1's appearance is suppressed, and the concentration of the alien body is reduced, and the movement barrier is eliminated.いconcentrationをdetermineめ、subconcentrationにそのconcentrationでRNAiベクターと変variant発appearベクターをgroupみ合わせ, the patient is introduced into the body, the nerve cell movement disorder is detected, and the patient is seen out.れた変different PHACTR1 はドミナントネガティブ Function を有していることがprovenされた. The dendritic protrusions form a barrier and the effect of the dendritic protrusions is clear.たため, 変variant の発appears を Adjust べた results, 発appears がlow していることがわかった. The structure of the different materials is not stable, it cannot be decomposed under long-term conditions, and the possibility of low maintenance is low and the possibility is tested.

项目成果

MYCN de novo gain-of-function mutation in a patient with a novel megalencephaly syndrome

• DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105487
• 发表时间: 2019-06-01
• 期刊: JOURNAL OF MEDICAL GENETICS
• 影响因子: 4
• 作者: Kato, Kohji;Miya, Fuyuki;Saitoh, Shinji
• 通讯作者: Saitoh, Shinji

Implication of MUNC18-1-gene abnormalities in neurodevelopmental disorders

MUNC18-1 基因异常对神经发育障碍的影响

• 发表时间: 2017
• 作者: Hamada N;Negishi Y;Mizuno M;Miya F;Hattori A;Okamoto N;Kato M;Tsunoda T;Yamasaki M;Kanemura Y;Kosaki K;Tabata H;Saitoh S;and Nagata K.;浜田奈々子;浜田奈々子;浜田奈々子;永田浩一;浜田奈々子;永田浩一
• 通讯作者: 永田浩一

愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所

爱知县医疗康复中心发育障碍研究所

小児難治性てんかん責任遺伝子の病態生理解析

儿童难治性癫痫基因的病理生理分析

• 发表时间: 2018
• 作者: Hamada N;Negishi Y;Mizuno M;Miya F;Hattori A;Okamoto N;Kato M;Tsunoda T;Yamasaki M;Kanemura Y;Kosaki K;Tabata H;Saitoh S;and Nagata K.;浜田奈々子;浜田奈々子
• 通讯作者: 浜田奈々子

発達障害研究所神経制御学部の紹介

发育障碍研究所神经调节科简介