結合解離エネルギーの調節による求電子種生成に関する制御法の開拓

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芳香族ケトンは生理活性物質や、医薬品、また医薬品の中間体に多くみられる重要な骨格であり、効率的な芳香族ケトンの合成法の開拓は、有用な化合物を短時間・短工程で合成する方法論に直結する重要な研究テーマである。例えばアミノ基を構造式内に有する芳香族ケトンを合成する場合、カルボン酸またはカルボン酸誘導体と芳香環を用いて、フリーデルクラフツ反応条件下で直接合成するのが効果的と思われる。しかしながら、アミノ基の求核性および塩基性の観点から直接的に合成するのは非効率的であり、アミノ基の保護・脱保護など、迂回的な合成ルートを通らざるを得ない状況であった。この問題点に対し、本研究ではリン酸カチオンを用いた、アミノカルボン酸からの直接的な芳香族ケトン合成法を示した。サリチル酸メチルを3つ結合したリン酸トリエステルは超強酸中でジプロトン化されることにより活性化され、系中のカルボン酸と速やかに反応し、カルボン酸とリン酸の混合無水物であるアシルホスフェイトを与える。アシルホスフェイトは反応性が高く、系中の芳香環と反応し、芳香族ケトンを与える。本研究では、ジプロトン化されたリン酸トリエステルの取りうる構造を示し、カルボン酸との反応および芳香環との反応についての反応機構を速度論および計算科学から示している。すなわち、本来高い結合解離エネルギーを要するカルボン酸のC―O結合切断を、リン酸エステルから生じるリンカチオン種という求電子種を利用することで減少させていること、およびサリチル酸メチルが強酸中で様々な機能を有することで、リンカチオン種の生成を効率化していることを明らかにしてきた。また本研究の反応は、医薬品中間体の合成のみならず、２、３―ベンゾジアゼピン骨格の合成へと応用でき、生理活性を持つ有用な化合物の短工程短時間合成にも応用が可能であることを示した。