一酸化窒素付加型アルブミンを基盤とした次世代型ナノ抗癌剤の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究では、効率的な癌治療を達成するために、低分子抗癌剤(Paclitaxel(PTX))に、一酸化窒素(NO)の多面的な抗癌作用を組み合わせ、これらを腫瘍デリバリーに優れたヒト血清アルブミンモノマー(HSAm)に付加させた複合体［SNO-HSAm-PTX］、さらにアルブミンのサイズを調整し、薬物動態の向上を目指したアルブミン二量体(HSAd)、アルブミンナノ粒子(HSAnp)をキャリアとした［SNO-HSAd-PTX］、［SNO-HSAnp-PTX］を設計・作製し、次世代型ナノ抗癌剤としての可能性を評価することを目指している。平成29年度では、まず、キャリアとなるHSAsそれぞれの調製を行った。HSAmについては、日本血液製剤機構社のアルブミン (粒子径：６ ｎｍ)を採用した。HSAnpについては、脱溶媒和法により調整し、最終的なHSAnpの粒子径を３０-１５０ｎｍの範囲で制御することに成功した。HSAdについては、メタノール資化性Pichia酵母の培養系により遺伝子組み換え型HSAd(粒子径：１２ ｎｍ)を生産して用いた。HSAsそれぞれのSUIT2ヒト膵臓癌細胞における取り込み性を評価したところ、取り込み性の高さは、HSAnp(粒子径：１５０ ｎｍ)＞HSAnp(粒子径：６０ ｎｍ)＞HSAd＞HSAmとなっており、粒子径依存的な取り込みの亢進が確認された。続いて、ＨＳＡｓそれぞれへのＮＯの付加したSNO-HSAsを調製し、SUIT2細胞に添加したところ、先述の細胞取り込みの傾向を反映して、SNO-HSAnpでは高い細胞障害性を発揮した。また、既に臨床で用いられているアルブミン結合型PTX製剤（Abraxane）に直接ＮＯを付加して調製したSNO-HSAm-PTXは高い細胞障害性を示し、SUIT2細胞を皮下移植した担がんマウスにおいても高い抗腫瘍効果を発揮した。