Correlation of electron density derived molecular properties with biological activity - a new tool in rational ligand design

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Den meisten pharmakologischen Wirkungen von Arzneistoffen liegt die Komplex-Bildungeines niedermolekularen Liganden mit seinem makromolekularen Target, z.B. einem Protein,zu Grunde. In diesem Erkennungsprozess spielen die sterischen, elektrostatischen undWasserstoffbrückenbindungs-Eigenschaften der beiden Interaktionspartner die wichtigsteRolle. In einigen Fällen folgt der nicht-kovalenten Wechselwirkung ein zweiter Schritt: einechemische Reaktion zwischen Ligand und Target, die zu einer kovalenten Modifizierung desTargets führt.Im vorliegenden Projekt sollen die Elektronendichten von niedermolekularen Liganden,erhalten durch ultra-hochauflösende Röntgenstrukturanalysen bei ultra-niedrigen Temperaturen,genutzt werden, um beide Schritte der Wirkung kovalent reagierender biologisch aktiverMoleküle genauer beschreiben zu können. Dies soll exemplarisch mit irreversiblen Inhibitorenvon Aspartat- und Cystein-Protease-Inhibitoren durchgeführt werden, die eine elektrophileKopfgruppe enthalten, die mit einem azapeptidischen oder peptidischen Fragment verknüpftist. Die Ergebnisse der experimentellen Elektronendichte-Bestimmung bzgl. der molekularenEigenschaften der niedermolekularen Protease- Inhibitoren (z.B. elektrostatisches Potential,Eigenschaften von Wasserstoffbrückenbindungen) sollen mit den biologischen Aktivitäten, denEnzymaffinitäten, den Inhibitions-Mechanismen und den chemischen Reaktivitäten verglichenund korreliert werden.