Chemical and molecular biological approaches to elucidate the biochemical and biological functions of polyubiquitin chains

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Die kovalente Modifikation von Proteinen mit Ubiquitin spielt bei der Kontrolle vieler biologischer Prozesse eine bedeutende Rolle. Substratproteine werden dabei häufig mit Polyubiquitinketten modifiziert, die aus mehreren Ubiquitinmolekülen bestehen, die über Isopeptidbindungen miteinander verknüpft sind. Ubiquitin enthält 7 Lysinreste und jedes dieser Lysine kann zur Kettenbildung benutzt werden. Dabei scheint das Lysin (K), das jeweils zur Kettenbildung benutzt wird, die Funktion der jeweiligen Polyubiquitinkette zu bestimmen. K48-verknüpfte Ketten sind z.B. ein Signal zum proteolytischen Abbau des modifizierten Proteins, während K63-verknüpfte Ketten mit nichtproteolytischen Prozessen assoziiert sind. Eine naheliegende Hypothese ist, dass die unterschiedlichen Funktionen verschiedener Polyubiquitinketten durch Proteine bestimmt werden, die selektiv an die jeweilige Kette binden. Über derartige Proteine ist aber bisher wenig bekannt. In diesem Antrag wird eine Serie von Polyubiquitinketten, in denen jeweils eines der 7 Lysine zur Verknüpfung benutzt wird, über chemische Verfahren synthetisiert werden. Die verschiedenen Ketten werden zur Herstellung von Antikörpern und zur Isolierung und Charakterisierung von Proteinen verwendet, die selektiv an die jeweilige Polyubiquitinkette binden. Die vorgeschlagenen Arbeiten werden somit zur Aufklärung der biochemischen und physiologischen Funktionen unterschiedlicher Polyubiquitinketten beitragen.