新規殺虫剤創製を目指した昆虫脱皮ホルモン受容体－リガンド間相互作用の分子機構解明

阐明昆虫蜕皮激素受体-配体相互作用的分子机制，用于创建新型杀虫剂

基本信息

批准号：
17J01486
负责人：
横井大洋
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脱皮ホルモン（20-hydroxyecdysone，20E）は，核内受容体である脱皮ホルモン受容体（ecdysone receptor，EcR）に結合することで昆虫の脱皮・変態を制御している．これは昆虫の生育にとって必須の過程であるため，EcRに結合するリガンドは新たな殺虫剤のシードとして期待されている．本研究では，テトラヒドロキノリン（THQ）骨格を有するEcRリガンドについて，その受容体への結合メカニズムを分子レベルで解明し，高活性化合物を創出することを目的とする．今年度は，これまでのTHQ類の定量的構造活性相関（QSAR）解析の結果およびヒトスジシマカEcRのリガンド結合部位の構造的特徴に関する考察をまとめ，学術論文として公表した．続いてこれらの知見に基づき，高活性が期待されるピリジン環を部分構造として持つ化合物を分子設計した．設計した化合物のヒトスジシマカEcRに対する結合親和性（IC50）を評価したところ，期待通りに高い活性を示すことが明らかになった（IC50 = 10 nM）．この結果は，これまでに実施したQSAR解析の妥当性を裏付けるものである．また，EcRによるリガンド認識機構を直接的に明らかにするために，ネッタイシマカEcRの大量発現とX線結晶構造解析に着手した．その結果，100 μMの20E存在下で針状結晶を得たが，これはX線回折実験にとって十分な品質の結晶ではなく，立体構造の取得には至らなかった．また，THQ類の存在下におけるEcRの結晶化にも至っていない．今後は，結晶化条件をより詳細に検討する必要がある．

通过与核受体（Ecdysone受体，ECR）结合来调节昆虫的摩尔激素（20E-羟基肌酸，20E）。因为这是昆虫生长的重要过程，因此预计将ECR结合的配体是新杀虫剂的种子。这项研究旨在阐明与分子水平的四氢喹啉（THQ）骨架与ECR配体受体结合的机制，并创建高活性化合物。今年，我们汇总了THQ的定量结构活性关系（QSAR）分析的结果以及Aedesaca ECR的配体结合位点的结构特征，并作为学术论文发表了它。基于这些发现，我们接下来设计了带有吡啶环的分子化合物作为部分结构，预计具有较高的活性。当评估了AEDES ECR的设计化合物的结合亲和力（IC50）时，发现它显示出较高的活性（IC50 = 10 nm）。这些结果支持迄今为止QSAR分析的有效性。此外，为了直接阐明ECR的配体识别机制，我们开始开发出Aedeopard ECR和X射线晶体结构分析的大量表达。结果，在存在100μm的20E中获得了针状晶体，但这不是X射线衍射实验的足够质量晶体，因此无法获得三维结构。此外，在存在THQ的情况下还没有实现ECR结晶。将来，有必要更详细地考虑结晶条件。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

テトラヒドロキノリン型脱皮ホルモンアゴニストの定量的構造活性相関

四氢喹啉型蜕皮激素激动剂的定量构效关系

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
名部拓，幌岩真理，林謙一郎;原島小夜子,八木孝司;中川好秋，宮川恒;幌岩真理，中川好秋,　宮川恒;杉浦愛理，幌岩真理，青木孝憲，山上あゆみ，中野雄司，中川好秋，宮川恒;枝松広明，矢川勝太，生城真一,　榊利之,　中川好秋,　宮川恒，赤松美紀;横井大洋，中川好秋，宮川恒
通讯作者：
横井大洋，中川好秋，宮川恒

Asymmetric synthesis of tetrahydroquinoline-type ecdysone agonists and QSAR for their binding affinity against Aedes albopictus ecdysone receptors

四氢喹啉型蜕皮激素激动剂的不对称合成及其与白纹伊蚊蜕皮激素受体结合亲和力的 QSAR