新規殺虫剤創製を目指した昆虫脱皮ホルモン受容体－リガンド間相互作用の分子機構解明

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脱皮ホルモン（20-hydroxyecdysone，20E）は，核内受容体である脱皮ホルモン受容体（ecdysone receptor，EcR）に結合することで昆虫の脱皮・変態を制御している．これは昆虫の生育にとって必須の過程であるため，EcRに結合するリガンドは新たな殺虫剤のシードとして期待されている．本研究では，テトラヒドロキノリン（THQ）骨格を有するEcRリガンドについて，その受容体への結合メカニズムを分子レベルで解明し，高活性化合物を創出することを目的とする．今年度は，これまでのTHQ類の定量的構造活性相関（QSAR）解析の結果およびヒトスジシマカEcRのリガンド結合部位の構造的特徴に関する考察をまとめ，学術論文として公表した．続いてこれらの知見に基づき，高活性が期待されるピリジン環を部分構造として持つ化合物を分子設計した．設計した化合物のヒトスジシマカEcRに対する結合親和性（IC50）を評価したところ，期待通りに高い活性を示すことが明らかになった（IC50 = 10 nM）．この結果は，これまでに実施したQSAR解析の妥当性を裏付けるものである．また，EcRによるリガンド認識機構を直接的に明らかにするために，ネッタイシマカEcRの大量発現とX線結晶構造解析に着手した．その結果，100 μMの20E存在下で針状結晶を得たが，これはX線回折実験にとって十分な品質の結晶ではなく，立体構造の取得には至らなかった．また，THQ類の存在下におけるEcRの結晶化にも至っていない．今後は，結晶化条件をより詳細に検討する必要がある．